尽管大多数RAS野生型癌细胞被化疗和西妥昔单抗或帕尼单抗消灭，但RAS突变型癌细胞的基因选择随着肿瘤的进展而发生。随后的治疗，如化疗加抗血管生成药物，可以使RAS突变的克隆消失，并有可能恢复对抗EGFR药物的敏感性。港安健康国际医疗介绍，在难治性RAS野生型转移性结直肠癌(mCRC)患者的三线治疗中，帕尼单抗(Vectibix)和标准护理(SOC)Lonsurf(trifluridine-tipiracil)的联合治疗带来了无进展生存期(PFS)的优势，达到了2期VELO试验的主要终点。
港安健康科普：
帕尼单抗Vectibix能与正常细胞及肿瘤细胞中的EGFR基因特异连接，竞争性抑制EGFR配体的连接。非临床研究显示该药与EGFR连接能阻止配体诱导的受体自身磷酸化以及激活受体相关的激酶，导致抑制细胞生长，诱发细胞凋亡，减少促炎性细胞因子及血管生长因子的产物。体外及体内动物实验均证明Vectibix能选择性抑制EGFR表达的人类肿瘤细胞的生长和存活。
帕尼单抗临床试验进展
此前，单臂2期研究，包括2期CHRONOS试验(NCT03227926)，已经证明了抗EGFR复查疗法的疗效。在CHRONOS中，RAS、BRAF和EGFR野生型mCRC患者接受帕尼单抗的抗EGFR再挑战，获得了30%的部分反应(PR)率和63%的疾病控制率(DCR)，包括2个未经证实的反应。
开放标签的VELO试验(NCT05468892)旨在确定在RAS野生型mCRC患者的三线治疗中加入帕尼单抗的疗效。1 VELO于2019年6月至2022年4月在意大利的7个中心进行，招募了62名难治性RAS野生型mCRC患者，他们对一线化疗加EGFR抑制剂取得了PR或完全反应(CR)，并且在第二线治疗中EGFR无药间隔至少4个月。患者按1:1的比例随机接受帕尼单抗加Lonsurf(B组，n = 31)或单独接受Lonsurf(A组，n = 31)。港安健康国际医疗指出，本试验的主要终点是PFS。关键的次要终点是客观反应率、不良反应(AEs)的发生率、总反应率和总生存期。
在B组中，61.3%(n = 19)的患者为男性，患者的中位年龄为65岁(范围为39-81)。在A组中，54.8%的患者是男性，患者的中位年龄为66岁(范围，32-82)。液体活检没有发现任何患者的BRAF V600E突变。B组和A组共有83.9%(n = 26)和74.2%(n = 23)的患者分别有RAS或BRAF野生型ctDNA。B组和A组患者的中位数分别为4(范围，1-26)和2(范围，1-10)个治疗周期。
帕尼单抗临床治疗数据
结果显示，接受帕尼单抗加Lonsurf的患者的中位PFS为4.0个月(95%CI，2.8-5.3)，而单独接受Lonsurf的患者为2.5个月(95%CI，1.4-3.6)，转化为进展风险降低52%(HR，0.48;95%CI，0.28-0.82;P=0.007)。三名患者(都在B组)获得了确认的PR。B组和A组至少4个月的DCR分别为74.2%和38.7%(P=0.009)。B组和A组的6个月PFS率分别为35.5%和9.7%(P = .02)，B组和A组的12个月PFS率分别为12.9%和0%(P = .04)。
在治疗前血浆中含有RAS或BRAF野生型ctDNA的患者中，B组的中位PFS为4.5个月(95%CI，2.2-6.8)，A组为2.6个月(95%CI，1.0-4.3)(HR，0.48;95%CI，0.26-0.89;P = .02)。在这些患者中，B组和A组的DCRs分别为80.7%和47.8%。B组的6个月PFS率为38.5%，A组为13.0%(P = .047)。B组的12个月PFS率为15.4%，A组为0%，然而，12个月的PFS差异并不显著。港安健康国际医疗补充，在治疗前ctDNA含有RAS变异的患者中，研究者观察到帕尼单抗/Lonsurf组合没有优势(HR，0.72;95%CI，0.15-1.75;P=0.29)。
在研究治疗前，B组中88.5%(n = 23)的患者和A组中69.6%(n = 16)的RAS或BRAF野生型ctDNA患者有可用的下一代测序(NGS)液体活检结果。该NGS分析显示，EGFR途径中最频繁的突变基因是KRAS、PIK3CA、BRAF、MAP2KI和EGFR，而最频繁突变的肿瘤抑制基因是TP53、APC,ARID1A和SMAD4。在A组和B组中，总共有91.3%(n = 42/46)和93.5%(n = 43/46)的患者样本有APC和TP53突变。
FoundationOne Liquid CDx对ctDNA进行了液体活检扩展突变分析，对324个基因进行了剖析，在有基线RAS或BRAF野生型ctDNA的患者亚组中进行了分析。在B组中，23名患者有野生型KRAS、NRAS、BRAF V600E、EGFR、ERBB2、MAP2K1和PIK3CA，其中65.2%(n = 15)的中位PFS为6.4个月(95% CI，3.7-9.2)。在这15名患者中，13.3%(n = 2)达到PR，73.3%(n = 11)疾病稳定，13.3%(n = 2)疾病进展为最佳反应。在B组的11名RAS或BRAF野生型ctDNA患者中，在治疗前和疾病进展时都有可用的FoundationOne Liquid CDx结果，54.5%(n = 6)在疾病进展时至少有1个EGFR通路序列变异。
安全性方面，总共有51.6%(n = 16)的B组患者和29.0%(n = 9)的A组患者出现了3/4级AE。没有患者因为AEs而中断治疗，也没有发生与治疗相关的死亡。在A组和B组中，分别有29.0%(n = 9)和51.6%(n = 16)的患者需要减少剂量(P = 0.07)。
港安健康温馨提示：帕尼单抗+Lonsurf联合疗法对难治性RAS野生型转移性结直肠癌具有明显的生存优势。内地患者如有治疗需求，可联系港安健康国际医疗预约香港看病，使用国际新药治疗。港安健康已经为内地患者开通了前往香港就医绿色服务通道，能够为患者提供香港医院床位加急预约、检查治疗优先安排、香港专家多学科联合会诊、香港医疗签证办理等一站式就医服务。
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