重磅 | 中国出了个值得期待的肺癌新药_

编者按癌症治疗已经进入精准医疗时代，而在现代制药业方面，中国和欧美差距还很大，原创药很少。所以像下文所说的原创国产药的出现，无疑是国产制药业的一剂强心针。

来源：菠萝因子作者：菠萝

李治中投壶网特邀医学界顾问

清华大学生物系本科，杜克大学癌症生物学和药理学博士，现在美国某大型跨国制药公司担任实验室负责人，负责新型癌症靶向和免疫新药研发。发表研究论文20余篇，包括顶尖杂志Cancer Cell 封面文章，Dev Cell等，累计引用超过4000次。笔名“菠萝”，著有科普畅销书《癌症.真相：医生也在读》，一年销量超10万册，被誉为“近年中国最好的原创科普书之一”。荣获2015年中国图书评论协会/央视“中国好书奖”，国家图书馆第十一届“文津图书奖”，第八届吴大猷科普著作奖。运营科普公众号“健康不是闹着玩儿”和“菠萝因子”，订阅人数超10万。发起儿童癌症专业公益项目：“向日葵儿童”，和140余名高学历志愿者一起，一年整理专业资料超70万字。

（一）对中国肺癌患者来说，最近有个重大利好消息：艾维替尼，首个国产第三代EGFR靶向药物，1期临床结果优异，正式被批准在中国开展2/3期临床！艾维替尼是个很低调的药，连很多专业人士都没听说过。但看完数据后，我觉得应该给大家介绍一下这个国产药，符合条件的患者应该考虑参与这个临床试验。我觉得它值得期待，有两个主要原因：1：公司对该药投入很大。它是极少数同时在中美开展临床试验的国产药物。而且两边临床试验都是肺癌大咖牵头，国内负责的是著名的吴一龙教授、张力教授和石远凯教授。这可以看出公司和专家对它的信心。2：最重要的，我看了它的动物模型和1期临床数据，确实非常有希望。安全性良好，而且也展现了疗效，疾病控制率高达90%（~50%缩小+~40%稳定），如果这个数据在后续试验中得到验证，有望和著名的进口药AZD9291直接竞争（控制率是95%）。眼见为实，下面是公布的一位参与艾维替尼试验的患者用药前和用药后28天的CT扫描对比图。肿瘤缩小了57%，非常明显。

（二）癌症治疗已经进入精准医疗时代。和其它抗癌新药一样，艾维替尼只适合特定的肺癌患者。谁适合加入这个临床试验呢？咱们先复习一下目前肺癌的分类：“ 肺癌=非小细胞肺癌（~85%）+小细胞肺癌（~15%）其中，非小细胞肺癌又可以按两个系统再分：（按照细胞形态）非小细胞肺癌=腺癌+鳞癌+大细胞癌（按照基因突变）非小细胞肺癌=EGFR突变肺癌+ALK突变肺癌+KRAS突变肺癌+BRAF突变肺癌+….这俩系统并不互相矛盾。细胞形态和基因突变结合在一起，才是比较完整的描述，比如“EGFR突变肺腺癌”，“KRAS突变肺鳞癌”，等等。这就像：人=高人+矮人；人=富人+穷人；人=帅人+丑人。结合起来，“高富帅”和“矮穷丑”信息量更大，更准确。艾维替尼是第三代EGFR靶向药物，适合EGFR突变，尤其是对部分第一代靶向药物产生抗药性的非小细胞肺癌患者。（三）中国非小细胞肺癌中，EGFR是最常见的突变，整体占30%左右，腺癌中占了50%以上。尤其是不吸烟的中青年女性患者，比例非常高。对于绝大多数EGFR突变患者，目前主流一线治疗已经不是化疗，而是第一代EGFR靶向药物，比如易瑞沙，特罗凯。在中国，还可以选择国产的凯美纳。它们效果都不错，多数患者肿瘤能迅速明显缩小，病情得到控制。对于这些患者，无论肿瘤控制率，还是生活质量，靶向药物效果都优于化疗。但通常1~2年后，几乎所有患者都会对一代靶向药物产生耐药性，如果肿瘤快速进展，这就需要换药了。耐药的出现，通常是因为癌细胞发生了变化，不同患者发生的变化是不同的。其中50%-65%有因为EGFR基因产生了一个叫T790M的新突变。这个突变，让一代药物无法再抑制突变蛋白，因而失效。我们常把靶向药物比作钥匙，突变基因比作锁。发生T790M突变后，相当于锁换了，因此原来的钥匙就没用了。（下图红色的就是靶向药，白色是突变的EGFR蛋白）

耐药怎么办呢？以往耐药后几乎只能换成混合化疗方案，但第三代EGFR靶向药物的出现，给由于T790M新突变而耐药的患者提供了更好的一个选择。第三代EGFR靶向药物比起第一代抑制剂，有两个最显著优点：1：对导致第一代抑制剂失效的T790M突变依然有效。2：特异性更高，副作用减小。（第二代抑制剂大家谈论较少，就是因为副作用比较强，临床使用不多）由于几乎所有使用第一代靶向药物的患者最终都会出现抗药性，第三代EGFR靶向药物市场很大。但目前全球上市的三代药物只有一个，就是阿斯利康的AZD9291（国内叫泰格松）。下图展示了它临床的优秀表现。

对于T790M突变患者来说，这是个救命药。但由于政策原因，AZD9291离在中国上市还有一段距离，我知道很多患者在吃质量没有保证的原料药，实属无奈。而且即使上市，这个进口药的价格不会便宜。所以，开发国产的三代EGFR抑制剂是有很大价值的。从作用原理来看，艾维替尼和AZD9291几乎一模一样。因此，参与它的临床试验，肯定比吃AZD9291原料药靠谱。我非常希望艾维替尼能成功，早日上市，无论对患者，对公司，还是对政府医保，都是大大的好消息。（四）我之所以看好艾维替尼，并不盲目支持国货，而是因为它的动物模型数据，和1期临床数据都非常不错，论文上个月刚发表。

对不想读专业论文的同学，菠萝给大家划一下考试重点：1：艾维替尼化学结构和其它三代EGFR靶向药物不同，是原创药。2：它在细胞和动物模型中效果良好，对耐药突变的肿瘤有良好抑制作用。3：临床试验中，它的副作用较小。不仅比一代，二代药物好，而且没有出现其它三代药物出现过的严重副作用（比如，间质肺炎，高血糖等）。4：临床试验中，它已经对部分耐药肺癌展现疗效。最后一点当然是大家最关心的，不多说，继续上图：

这两位患者都是使用一代EGFR抑制剂大约2~4年以后，出现耐药性，基因检测确认有T790M突变。使用艾维替尼后，这两位患者肿瘤都明显缩小。整体来看，1期临床中，30位T790M突变的患者，50%肿瘤缩小，40%肿瘤稳定，总疾病控制率是90%，非常不错。当然，即使这样，我们还需要非常谨慎。1期临床主要是为了测试安全性，参与者数量还太少。1期看着不错，但最后没能上市的药物比比皆是。要证明艾维替尼是个好药，疗效能和进口AZD9291类似，就必须开展更大规模的2/3期临床试验。这是科学的严谨性。如果2/3期临床结果能和1期类似，艾维替尼将无疑成为最重要的国产抗癌新药之一。非常期待在患者的帮助和参与下，我们能尽快看到好的结果。（五）中国现代制药业和欧美差距还很大，原创药很少。但随着有着国际制药经验的人才回流，追赶步伐很快，已经出现了一批领军人物。近年来上市，或者正在临床试验的一些国产新药即使按照国际标准，也是很不错的。打假的文章容易传播，因为大家都喜闻乐见。但比起打假，我其实更希望能多传递正能量。大家应该知道，中国医疗健康领域忽悠很多，但认真做事的人也很多。祝福艾维替尼，祝福肺癌患者。希望靠谱新药，在中国大地源源不断地出现。参考文献：1：AC0010, an irreversible EGFR inhibitor selectively targeting mutated EGFR and overcoming T790M-induced resistance in animal models and lung cancer patients. Mol Cancer Ther. 2016 Aug 29.2: AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015 Apr 30;372(18):1689-99.