神经发育障碍（ND）是一组影响中枢神经系统正常发育的疾病，通常会在儿童早期或青春期出现症状。常见有自闭症（ASD）、智力发育迟缓、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、学习障碍、发育性协调障碍等。
近日，佛罗里达大学和林雪平大学的研究人员在顶尖学术期刊《Cell》上发表了题为《Infant microbes and metabolites point to childhood neurodevelopmental disorders》的研究论文。(图1)
这项研究对出生同期组群进行了 20 多年的跟踪，以寻找与神经发育障碍（ND）诊断相关的因素，揭示了微生物组与未来确诊ND以及早期出现的情绪和胃肠道问题的联系。研究结果表明，ND与免疫失调和新陈代谢有关，并伴有压力、早期感染和抗生素的影响。在这项针对大规模人群的前瞻性纵向研究中，婴儿生物标志物和危险因素的趋同为早期生命预测和神经发育干预奠定了基础。（图2）
问卷调查了瑞典东南部所有婴儿（ABIS），研究人员通过分析从怀孕开始直到5岁的数据，说明了ND的综合和个体结果，以及它们与危险因素的关系。（图3）
一方面，研究人员发现儿童早期的感染与 ADHD 或 ASD 的风险增加显著相关，最明显的是第一年出现中耳炎和反复湿疹。在此期间经历过多次青霉素或其他抗生素治疗的感染患者容易发生未来的 ND。另一方面，父母吸烟、有哮喘、乳糜泻（CD）或1型糖尿病（T1D）家族史都会增加儿童患ND的风险。以及，早期的胃肠道问题和较小程度的情绪问题在患有未来 ND 的儿童中很明显。还有，从出生到5岁过程中的严重生活事件（例如，分居/离婚、家庭死亡、严重疾病/事故或失业等）使儿童未来ND的可能性增加。最后，早产以及剖宫产也为未来ND增加了可能性。
研究人员收集了脐带血清代谢组、HLA基因型、婴儿肠道微生物组和粪便代谢组中的ND生物标志物，发现其数据存在显著差异。
评估脐带血清脂质组和代谢组差异，结果表明，脐带血中含有的几种重要的脂肪酸，其含量与未来ASD相关。亚麻酸（LA)与未来ASD患儿呈显著负相关，全氟癸酸（PFDA）与未来ASD患儿呈最显著的正相关。(图4)
HLA-II类基因单倍型分析结果表明DR4-DQ8纯合度在未来NDs患儿更为显著，尤其是未来ASD患儿中。DR4-DQ8等位基因通常与自身免疫性疾病的发病率和严重程度相关，特别是1型糖尿病（T1D）和乳糜泻（CD）。
婴儿粪便样本肠道菌群分析结果表明未来ND患儿可以通过单个菌群和相同核心菌群进行区分，并且核心菌群在ND不同分类上即ASD、ADHD、沟通障碍和多重NDs之间存在显著差异。（图5）
研究人员还在未来 ASD与对照组的子集中观察到粪便代谢组的差异。未来的 ASD 表现出更高水平的 3-异丙基苹果酸酯和奎酸酯，而对照组显示更高的 2-羟基苯乙酸、L-赖氨酸和戊二酸。在检测到的 22 种脂肪酸中，观察到两个显著差异。自闭症谱系障碍更可能缺乏棕榈酸。相反，ABIS粪便中棕榈酸高出自闭症谱系障碍，它在脐带血清中的含量又与此相反。（图6）
接下来，研究人员探讨了与早期症状、危险因素相关的微生物相互作用，并观察到代谢组学差异。
在2.5岁时，有胃肠道问题的儿童的变形菌群比正常儿童高出2.0-2.2倍。粪球菌属（Coprococcus ）和异黄酮转化斯奈克氏菌（Slackia isoflavoniconvertens）与胃肠问题和情绪不安呈负相关。嗜粘液阿克曼氏菌和阿利斯特氏菌与情绪和不安症状呈负相关，粪球菌属与胃肠道问题群呈负相关。5岁数据组与2.5岁时情况类似。
又研究了早期的生活因素减少或增加未来NDs的风险。在怀孕期间母亲不吸烟的婴儿中，嗜粘杆菌、卵形拟杆菌、粪相结杆菌、阿利斯特菌和短双歧杆菌的感染率较高。而这些感染率得分越高，心理社会脆弱性得分越低。
在从未接触过抗生素的婴儿中，只有5个类群与对照组有关联，包括瘤球菌CAG-352、梭菌UCG-014和终结粪球菌。在从未患过中耳炎的婴儿中，狸状粪球菌的比例也较高，同样高的还有克氏粪球菌和高氏鲁米诺球菌。在从未患过胃肠炎的婴儿中，蛋拟杆菌和ASV-81短双歧杆菌的含量较高。
母乳喂养至少5个月的婴儿乳酸菌和无氧血红蛋白成员较高。而在母乳喂养时间最短(1-4个月)的婴儿中，卡氏厌氧菌和瓦德沃氏杆菌的丰度更高，其中一些分类群与危险因素亦有关联。在剖腹产分娩的婴儿中含有较多的巨型单胞菌、ASV-77等。ASV-77类拟杆菌在心理社会脆弱性评分最高的婴儿中更为丰富，ASV-25类拟杆菌在母亲在怀孕期间吸烟的婴儿中更为丰富。
HLA基因型分析，DR3-DQ2/DR4-DQ8杂合子中的acidaminococaccae和Christensenellaceae两种菌表现更高。
下一步，通过将问卷调查和生物标志物数据整合，也可以把细菌患病率与抗生素使用和化学品暴露的显着差异联系起来。
两种密歇根克雷伯菌(ASV -120和-318)在ND中较为常见，在频繁使用抗生素的对照组中尤为常见。患有ASV的婴儿发生ASD或多发性NDs的几率更高，与母乳喂养至少8个月且最少使用抗生素的婴儿相比，这一几率更高。ASV的存在与并发ASD/ADHD的风险增加相关，暴露于抗生素或尼古丁/酒精进一步增加。两种ASV的存在增加了ASD/ADHD合并症的风险。这些相关性在考虑父母教育程度和怀孕期间母亲吸烟的逻辑回归中成立。环境暴露和遗传因素进一步增加了患病风险。
在探索早期中耳炎与ND结局之间的联系时，柠檬酸杆菌、粪球菌等表现出明显的差异。在早期中耳炎和无中耳炎的对照组中，枸橼酸杆菌患儿发生ND的可能性高。相反，粪球菌属的存在降低未来ND的风险。对变量的调整，包括分娩方式、产前抗生素和吸烟暴露以及母乳喂养，证实了这些关联（图7A和7C-7E）。同样，患有柠檬酸杆菌的婴儿患ND的可能性高。（图7）
最后，研究人员将代谢组学数据与肠道菌群数据整合分析。
首先建立了肠道菌群与脐带血清代谢组之间的联系，未来ASD患儿脐带血清PFDA和玉米赤霉烯酮（Zearalenone）含量较高，分别与Citrobacter 和ASV-86 Enterobacter属呈正相关。在15种浓度较高的甘油三酯（TGs）中，Lacticaseibacillus与11种TGs相关，ASV-81 Bifidobacterium breve与4种TGs相关。一些TG与ASV-31 短双歧杆菌呈正相关，与ASV120和ASV-318肠杆菌属也呈正相关，这两种细菌在未来的ASD患儿中更高。其次研究人员将粪便代谢组与肠道菌群差异联系起来，结果表明婴儿粪便中的维生素和神经递质前体的与肠道菌群存在显著关联。
这项研究观察到某些共生细菌与 ND 进展、早期胃肠道症状、情绪问题以及与自身免疫性疾病相关的 HLA 等位基因呈负相关，这表明神经发育、肠道屏障功能和免疫系统之间存在密切联系。总的来说，这些发现支持了由肠道微生物群介导的NDs早期生命起源的假设。这为NDs的研究和早期干预措施奠定了基础。
DOI： https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.02.035
