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图1
INTRODUCTION
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研究介绍
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研究背景
Background
抗衰老研究一直是一个备受关注的领域，人们希望借此延长健康寿命并提高生活质量。近年来，抗衰老研究在基因编辑、干细胞疗法、代谢调控以及寻找生物标志物等方面均有一定的进展。衰老细胞在促进疾病发生和组织功能下降方面发挥着举足轻重的作用。针对衰老细胞的清除或抑制已成为抗衰老治疗的一个重要方向。
此前，对于为什么这些衰老细胞在体内形成、它们如何影响组织老化以及它们消除后的影响等问题，科学家们尚不清楚。
6月5日，来自美国宾夕法尼亚大学的Nancy M. Bonini 团队以及来自普渡大学的Gaurav Chopra团队，联合在《Nature》上发表最新研究成果，绘制了体内自然发生的衰老胶质细胞的轨迹，并表明这些细胞与关键的衰老现象有关：线粒体功能障碍和脂质积累。（图1）
研究意义
Significance
在这项研究中，研究人员在衰老的果蝇大脑中识别出自然发生的衰老胶质细胞，并破译它们的起源和影响。利用激活蛋白1 (Activator protein 1, AP1)活性筛选衰老细胞，并确定衰老胶质细胞可以出现在对神经元线粒体功能障碍的反应中。反过来，衰老胶质细胞促进非衰老胶质细胞的脂质积累。在衰老胶质细胞中靶向AP1活性可减轻衰老生物标志物，延长寿命和健康寿命，并防止脂质积累。然而，这些好处是以增加大脑氧化损伤为代价的，而且神经元线粒体功能仍旧很差。
总之，这项研究揭示了在衰老果蝇的大脑中，衰老胶质细胞通过线粒体功能障碍引发非衰老胶质细胞中的脂质积累，并探索了干预这些细胞活动对延长寿命和健康寿命的影响。
METHODS
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研究方法
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研究亮点
1 荧光激活细胞分选（FACS） 利用FACS技术从果蝇大脑中分离特定的细胞群体，如神经元、AP1阳性和AP1阴性的胶质细胞，用于后续的RNA测序和脂质组学分析。 2 高通量筛选 使用RNA-seq和脂质组学分析，研究者能够高通量地识别与衰老相关的分子变化，这为深入理解衰老的分子机制提供了丰富的数据。 3 线粒体功能障碍的模拟 通过RNA干扰（RNAi）针对神经元中线粒体基因的敲减，模拟线粒体功能障碍，并观察其对胶质细胞衰老的影响。
FINDINGS
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研究发现
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一、AP1+胶质细胞具有衰老表型
研究人员使用 AP1 活性作为筛选衰老的工具，描述了衰老胶质细胞的表型特征，包括它们在生命周期中的出现时间、形态异常、产生基质金属蛋白酶和促进tau病理等。使用dsRed标记的转基因果蝇模型来追踪AP1活性，并发现AP1阳性胶质细胞在果蝇大脑中随着年龄增长而增加。通过荧光激活细胞分选(FACS)和RNA测序，研究者进一步确认了这些细胞表达与衰老相关的基因，并表现出细胞周期停滞、代谢活性增加、肥大和DNA损伤等衰老特征。
总的来说，AP1+胶质细胞具有与衰老一致的表型。于此，研究人员将AP1+胶质细胞称为衰老胶质细胞，相应的，AP1阴性胶质细胞为非衰老胶质细胞。（图2）
图2
二、神经元健康与衰老胶质细胞的联系
通过对年轻（5天）与老化（40天）果蝇大脑的神经元进行比较，研究人员发现随着年龄的增长，神经元中线粒体功能相关的基因表达下降。特别是，与线粒体呼吸作用相关的基因表达降低，表明神经元的线粒体功能随着年龄的增长而衰退。进一步通过RNA干扰（RNAi）技术，针对神经元中线粒体基因进行敲减，观察到这样可以触发胶质细胞中AP1活性的增加，特别是在嗅觉和视力区域的神经元，这与自然老化的果蝇中观察到的模式相似。
在果蝇中，衰老性线粒体功能障碍的特征是内膜丧失其复合物及编码基因。当对编码线粒体呼吸链内膜复合体组分的基因进行敲减时，可以观察到AP1阳性胶质细胞的出现。此外，研究人员还测试了对维持线粒体健康至关重要的基因（如pink1, parkin, marf, opa1），发现这些基因的敲减同样可以增加AP1活性。这些数据表明神经元线粒体健康与神经胶质AP1活性之间存在联系。（图3）
图3
通过对敲减特定线粒体基因后的大脑进行RNA测序分析，研究人员发现这些操作导致了与神经元特异性途径和过程相关的基因表达下降，以及与DNA损伤反应相关的基因表达上升，表明线粒体功能障碍可能导致神经元身份的丧失和DNA损伤。另外，通过给果蝇喂食抗氧化剂AD4，可以减少AP1阳性胶质细胞的数量，这表明在一定程度上，活性氧（ROS）的保护作用可以减轻衰老胶质细胞的形成。（图4）
图4
这一部分的研究结果强调了神经元线粒体健康与胶质细胞衰老之间的关系，并揭示了线粒体功能障碍可能是触发胶质细胞衰老的一个因素。
三、衰老胶质细胞对寿命和健康寿命的影响
研究人员使用一种可诱导的胶质细胞特异性GAL4系统（repo-GS; geneSwitch）来表达针对AP1的抑制因子，如显性负性dFos（UAS-dFosDN）或AP1失活磷酸酶（UAS-puc）。通过定时给予药物RU-486来控制这些抑制因子的表达，发现间歇性地阻断AP1活性可以延长果蝇的寿命。
又比较了持续阻断（每周7天）和间歇阻断（每周3天或1天）AP1活性对果蝇寿命的影响。结果显示，持续阻断AP1活性在早期生命阶段没有效果，但在中寿期（大约20天）开始出现明显的生存下降。相比之下，每周阻断3天可以减轻这种致命性，而每周仅阻断1天不仅延长了中位和最大寿命，还改善了果蝇的运动能力、热休克恢复能力，并减少了晚期大脑中的SA-β-Gal活性。表明适度降低胶质细胞中的AP1活性可以带来类似于小鼠中靶向衰老细胞的健康益处。（图5）
图5
四、衰老胶质细胞促进脂质积累
最后，文章探讨了衰老胶质细胞如何影响脂质代谢。研究发现，阻断胶质细胞的AP1活性可以减少与脂质代谢相关的基因表达，并降低大脑中的脂质滴（LDs）数量和大小。脂质组学分析显示，阻断AP1活性减少了游离脂肪酸（FFAs）和三酰甘油（TAGs）的含量，这表明衰老胶质细胞可能通过影响脂质合成来促进脂质积累。
DISCUSSION
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研究讨论
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研究局限性
1 线粒体功能障碍与衰老胶质细胞的因果关系 虽然研究指出神经元线粒体功能障碍可能触发胶质细胞衰老，但确切的分子机制和信号通路仍需进一步阐明。 2 干预措施的长期效果 研究中使用的AP1活性阻断策略虽然短期内显示出延长寿命和改善健康寿命的效果，但其长期效果和潜在的副作用尚未充分评估。 3 神经元线粒体功能的改善 研究指出，尽管靶向衰老胶质细胞对寿命有积极影响，但并未改善神经元的线粒体功能，这表明需要更全面的策略来解决老化过程中的线粒体功能障碍问题。
小结
Summary
这项研究，向我们提供了果蝇中天然存在的衰老胶质细胞的体内表征，并确定了脂质积累是衰老细胞形成的其中一个机制，以及通过促进脂质的积累，可以对衰老组织造成影响。
尽管靶向衰老胶质细胞具有一定的生物益处，但它仍未能解决衰老的核心问题——神经元中的线粒体功能障碍，因此有效的抗衰老策略可能还需要增强神经元的线粒体功能。
这项对于衰老胶质细胞的研究，大大地促进了人们对衰老及衰老细胞形成机制的了解，有助于催生更多与衰老核心问题相关的研究，助力开发更多有效的抗衰策略。
参考文献
[1] Byrns, C.N., Perlegos, A.E., Miller, K.N. et al. Senescent glia link mitochondrial dysfunction and lipid accumulation. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07516-8
PROFILE
Nancy M. Bonini
宾夕法尼亚大学艺术与科学学院生物学教授
研究方向：神经生物学、行为学和生理学、遗传学、表观遗传学、基因组学、细胞与发育生物学
END
文案 | 姜笑南
排版 | 姜笑南
审核 | 姜笑南
发布｜姜笑南
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