Nature丨追踪记忆丢失的机制，睡眠不足具有举足轻重的影响_

图1

研究介绍

✦

•

研究背景

Background

在学习之后，记忆经历了不断的完善，这一过程被称为记忆巩固，而睡眠在其中的作用不可忽视。学习后立即睡觉有助于记忆，即使是几个小时的睡眠缺失都会破坏记忆。

脑内海马体在这一过程中扮演着重要角色，海马尖波涟漪（SWRs），其特征是CA1锥体细胞树突上的尖波与细胞体附近的涟漪振荡相结合，在睡眠依赖性记忆过程中起关键作用。

SWRs 可以加强和稳定海马体中的空间表征，并将这一信号传播到大脑皮层和皮层下的大脑区域。人们普遍认为 SWRs 过程中的再激活和重演在记忆巩固中起着关键作用，但对睡眠剥夺（SD）如何影响这些事件却一无所知。

研究意义

Significance

美国密歇根大学医学院Kamran Diba博士领衔的研究团队，在《Nature》发表名为“Sleep loss diminishes hippocampal reactivation and replay”的研究文章。

研究人员记录了大鼠在迷宫探索、睡眠、睡眠剥夺以及随后的恢复性睡眠期间12小时的CA1神经元活动。研究结果在网络水平上描述了睡眠丧失对海马功能的不利影响，并揭示了在睡眠剥夺期间，虽然会引发许多SWRs，但在这些事件期间实际发生的记忆重新激活和重演的次数却很少。这项研究增进了我们对睡眠在记忆巩固过程中作用的理解，强调了睡眠对记忆过程的重要性。（图1）

研究方法

✦

•

研究亮点

1、多通道电生理记录：

使用128通道高密度硅探针在大鼠海马CA1区进行细胞外记录，追踪局部场电位（LFPs）和稳定单元，这些单元被推测分类为锥体神经元和中间神经元。这种方法用于捕捉大脑在不同状态下的电活动。

2、睡眠剥夺（SD）：

通过“温和处理”方法在大鼠的家笼中进行睡眠剥夺。这种方法用于模拟人类中的睡眠缺失状态，并观察其对海马区功能的影响。

3、尖波涟漪（SWRs）检测：

通过特定的信号处理技术检测SWRs，这些是海马区的一种特殊电活动，与记忆巩固过程密切相关。

研究发现

✦

•

一、在行为、睡眠以及睡眠剥夺期间的长期记录

研究人员通过在大鼠海马CA1区域植入高密度硅探针，进行了长达12小时的体外记录，包括大鼠在迷宫探索期间、睡眠、睡眠剥夺以及随后的恢复睡眠（RS）。目的是探究睡眠剥夺对海马区神经元活动的影响，特别是对记忆巩固过程中的再激活和重演活动。记录了在不同行为状态下的SWRs特征，以及LFPs和锥体神经元还有中间神经元的放电模式。

二、不同行为状态下的SWRs特征

通过比较恢复睡眠（RS）与自然睡眠的第一阶段（NS1），以及睡眠剥夺的第二阶段（SD2）与非睡眠剥夺的第二阶段（NS2）的神经元活动，发现在睡眠剥夺期间，SWRs的发生率保持高或更高，但功率降低，频率增加，这表明睡眠剥夺可能影响了SWRs的生理特性，从而可能影响其在记忆巩固中的功能，反映了睡眠剥夺对海马区功能的负面影响。即使在睡眠剥夺结束后，SWRs的某些特性（如频率）仍然保持在较高水平，表明睡眠剥夺对海马区功能的长期影响。

此外，尽管在睡眠剥夺期间SWRs的发生频率升高，但SWRs的振幅减小和功率降低，这可能反映了疲劳对锥体细胞-神经元间相互作用的生理影响。结果表明，睡眠缺失不仅改变了SWRs的生理特性，还可能干扰了记忆巩固所依赖的神经网络活动。（图2）

图2

三、睡眠缺失影响海马区神经网络放电率动态

神经元的放电率对睡眠状态的变化很敏感，是睡眠稳态功能的重要信号，可以反映神经元之间突触连接的强度。因此，研究人员评估了睡眠和睡眠缺失对海马放电率动力学的影响。

在迷宫探索期间，锥体神经元和中间神经元的放电率有所增加。在随后的自然睡眠中，锥体神经元的放电率显著降低，而在睡眠剥夺期间则保持升高。

在长时间清醒的睡眠剥夺期间，锥体神经元的放电率分布呈现出更广泛的变异性，一些细胞的放电率升高，而另一些细胞的放电率降低，这表明神经元之间的竞争是由抑制介导的。

于此一致，中间神经元在自然睡眠中的放电率降低，但在睡眠剥夺期间保持升高。这些发现表明，睡眠缺失对海马区神经活动的代谢影响更大，这可能与睡眠的稳态功能有关。

在恢复睡眠期间，锥体神经元和中间神经元的放电率迅速降低，反映睡眠对重置神经元活动模式的重要性。（图3）

图3

四、睡眠缺失减弱记忆的再激活

记忆再激活被认为是海马区在睡眠中巩固记忆的关键过程，涉及重新激活和重演学习期间形成的神经活动模式。

研究人员使用部分相关性解释方差（EV）这一量化方法来衡量记忆再激活的程度。EV衡量了在POST阶段（包括睡眠剥夺和自然睡眠）中，与MAZE阶段（探索迷宫）相比，神经元对之间共同活动的相似性。

在自然睡眠期间，记忆再激活可以持续数小时，而在睡眠剥夺期间，再激活显著减弱或几乎不存在。即使在随后的恢复睡眠期间，再激活水平也未能完全恢复到自然睡眠期间的水平，这表明睡眠缺失对记忆巩固过程有持久的负面影响。（图4）

图4

五、SD和RS期间神经元重演性能下降

研究人员利用长时间的行为和睡眠记录，分析了大鼠在探索迷宫后，其海马区神经元活动在睡眠期间的序列重演情况。序列重演是指神经元活动模式在时间上压缩地重演，这与动物在迷宫中的行为序列相对应。

使用贝叶斯方法，量化了在迷宫行为中活跃的神经元群体在SWRs期间的连续运动重演。在睡眠剥夺期间，序列重演的比例和数量显著减少，即使在恢复睡眠期间，序列重演的减少趋势也没有得到完全恢复。

这里强调了序列重演在记忆巩固中的作用，并指出睡眠剥夺可能通过干扰这一过程来影响记忆的稳定性和整合。（图5）

图5

研究讨论

✦

•

研究局限性

1、物种差异：

研究是在大鼠上进行的，而大鼠的生理和行为模式与人类存在差异。因此，这些发现可能不完全适用于人类。

2、长期影响的评估：

尽管研究观察了恢复睡眠期间的一些变化，但对于睡眠缺失长期影响的评估可能需要更长时间的跟踪研究。

3、神经机制的复杂性：

记忆形成和巩固是一个复杂的过程，涉及大脑多个区域的相互作用。这项研究主要集中在海马区，可能没有完全揭示涉及整个大脑网络的记忆机制。

小结

Summary

总之，这项研究唤起了人们对海马区中记忆再激活和重演的关注，它们可能是介导睡眠在记忆中的作用以及睡眠不足的负面影响的关键因素。这些神经元发射模式的中断可能会破坏海马区空间表征和依赖海马区的空间记忆的稳定性。此外，由于SWRs为海马区和其他脑区提供了特殊的交流窗口，这种交流的破坏很可能会对分布在整个大脑的网络产生影响。

参考文献

[1] Giri, B., Kinsky, N., Kaya, U. et al. Sleep loss diminishes hippocampal reactivation and replay. Nature 630, 935–942 (2024).https://doi.org/10.1038/s41586-024-07538-2

PROFILE

Kamran Diba

博士、密歇根大学医学院麻醉学系副教授