研究介绍
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研究背景
Background
尽管靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）或其配体程序性死亡配体1（PD-L1）的免疫检查点抑制剂在多种癌症中展现出了显著的疗效，但对乳腺癌（BCs）和胰腺癌（PCs）等免疫静止性肿瘤疗效有限。巨噬细胞作为肿瘤微环境（TME）中的关键免疫细胞，不仅通过吞噬作用直接清除癌细胞，还通过抗原递呈和炎性细胞因子的产生，在连接先天免疫和适应性免疫中发挥着至关重要的作用。然而，癌细胞能够通过上调“别吃我”信号，如CD47和CD24，来抑制巨噬细胞的吞噬功能。因此，开发针对这些抗吞噬信号的抑制剂，以恢复巨噬细胞的吞噬活性，成为了增强抗肿瘤免疫反应的新策略。
然而，当前针对单一膜蛋白靶点的抑制剂设计存在诸多局限性，如特异性不足、药效有限以及可能产生的副作用等。为了解决这些问题，广东省心血管疾病生物医学工程技术研究中心蔡延滨等人创新性地提出了超分子组合原位组装CD47和CD24双靶点抑制剂（PAC-SABIs）的概念。该抑制剂通过仿生配体定向表面扩增和酶催化自组装技术，能够在癌细胞膜上实现原位自组装，并呈现生物活性图案，从而同时阻断CD47和CD24两种抗吞噬信号，显著提高巨噬细胞的吞噬能力。此外，这种设计还充分利用了超分子肽工程的优势，实现了多靶点、可编程性和空间控制的完美结合，为下一代免疫疗法的开发提供了全新的思路和方法。（图1）
图1.PAC-SABIs的设计和提出的机制。
研究结果
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1.PAC-SABIs在肿瘤细胞膜上的原位自组装
首先通过共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）成像直接监测到 PAC-SABIs 在癌细胞膜上实现原位自组装的过程，并通过扫描电镜观察到PAC-SABIs首先附着在细胞的粘附边缘，然后沿着细胞表面迁移，最终形成覆盖细胞膜的3D网络支架。体外实验表明，PAC-SABIs 能显著抑制 4T1 和 PAN02 细胞的侵袭和集落形成（图2）
图2.PAC-SABIs在BC和PC细胞膜上的原位自组装。
2.PAC-SABIs治疗促进癌细胞的吞噬清除
PAC-SABIs能显著增强巨噬细胞对癌细胞的吞噬作用，其作用超越了直接抗 CD24 mAb 或 超分子组装的CD47单靶点抑制剂（SAMIs）的阻断作用。且巨噬细胞吞噬活性的增强主要是由于 PAC-SABIs 对CD47 和 CD24 的抑制作用，而不是巨噬从 M2 型向 M1 型表型的转变。（图3）
图3.通过PAC-SABIs治疗促进癌细胞的吞噬清除。
3.体内抗肿瘤疗效和免疫反应
PAC-SABIs 在小鼠体内具有良好的生物安全性。体内结果表明，PAC-SABIs不仅激活了给予巨噬细胞的固有免疫反应，还增强了适应性抗肿瘤免疫反应。PAC-SABIs 在 BC 和 PC 模型中都能显著降低肿瘤生长。在 BC 异种移植模型中，PAC-SABIs 的抑瘤效果明显强于双抗体联合疗法。PAC-SABIs具有对抗肿瘤免疫微环境（TIME）中的抗炎特性的能力。此外，在免疫、炎症过程、巨噬细胞吞噬能力和抗原递呈中起核心调节作用的基因在接受 PAC-SABIs 治疗后出现了明显上调。（图4）
图4.PAC-SABIs的体内抗肿瘤作用。
研究亮点
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1、成功开发了针对CD47和CD24的双靶点抑制剂PAC-SABIs，该抑制剂通过增强巨噬细胞的吞噬能力和全面激活抗肿瘤免疫反应，展示了其作为新型肿瘤治疗策略的巨大潜力。
2、PAC-SABIs结合了主动靶向与酶指导的自组装，实现了对生物活性的精准时空控制。其独特的纳米结构能迅速形成动态的仿地衣细胞膜涂层，有效促进巨噬细胞对癌细胞的吞噬清除，提高了治疗效率和特异性。
3、PAC-SABIs在动物实验中表现出低剂量高效、长期稳定性和低毒副作用的特点，为其临床应用奠定了坚实基础。此外，其模块化设计允许未来加入更多功能模块，为个性化定制治疗提供了可能。
参考文献
[1] Zhang, W., Zeng, Y., Xiao, Q. et al. An in-situ peptide-antibody self-assembly to block CD47 and CD24 signaling enhances macrophage-mediated phagocytosis and anti-tumor immune responses. Nat Commun 15, 5670 (2024).https://doi.org/10.1038/s41467-024-49825-6
END
文案 | 张婷婷
排版 | 张婷婷
审核 | 姜笑南
发布｜姜笑南
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