插图: Acapulco Studio导读
一个现代之谜的线索或许藏在对前几代人采集的信息中。
撰文｜Heidi Ledford
来源｜Nature Portfolio
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在Cathy Eng治疗过的一众年轻癌症患者中，有一名年轻女子很特别，她得了一种65岁的人才会得的病。这名16岁的女孩专门从中国飞到得克萨斯州治疗一种常见于老年人群的胃肠道癌。父母为了给她治病卖掉了房子，但已经太晚了。如今在美国范德堡大学医学中心担任肿瘤学家的Eng说：“她的病已经到了晚期，我没什么能做的。”
Eng的专长是成年人癌症。虽然10年前看过的这名女孩是她最年轻的患者，但对于这种癌症来说，这名女孩并不是唯一一个看起来太年轻、健康的病人。
在数千公里外的印度孟买，外科医生George Barreto也注意到了这种状况。他说，这些情况很快出现在了他的身边。亲朋好友患上了令人难以置信的癌症。“然后我犯下了一个本不应该犯的错误，”如今就职于澳大利亚弗林德斯大学的Barreto说，“我答应他们一定会找出这背后的原因。”
这个承诺过了好几年才开始兑现，Barreto和Eng等肿瘤学家终于收集到了硬数据。全球性统计数据现已明确：有十几种以上的癌症在50岁以下成年人中的发病率正在上升。这种趋势因国家和癌症种类而异，但基于全球数据的模型预计，2019至2030年的早发型癌症病例数将增加约30%[1]。在美国，结直肠癌——常见于65岁或以上男性——已成为50岁以下男性癌症死亡的首要原因[2]。对年轻女性来说，结直肠癌已成为癌症死亡的第二大原因。
随着人们不断呼吁更好的筛查、意识和治疗，研究人员正努力揭示患癌率上升的原因。最有可能的因素——如肥胖率上升和癌症早期筛查——并无法完全解释上升的原因。有些人从肠道菌群或肿瘤的基因组中寻找答案。但很多人认为，答案藏在对半个世纪前出生的儿童的生命和健康的追踪研究中。“如果有一个确凿原因，我们的研究肯定至少会指向一个因素，”芝加哥大学胃肠病专家Sonia Kupfer说，“但好像不是这样，似乎有多个不同因素的组合。”
节节攀升
包括美国在内的有些国家，筛查率上升、吸烟率下降和新型治疗方案的出现，使癌症死亡率正在下降。但全球来看，癌症仍呈上升趋势（见“患癌率上升”）。早发型癌症（一般定义为出现在50岁以下成年人中的癌症）仍只占全球病例的一小部分，但发病率一直在升高。这种趋势加上全球人口的增加，使早发型癌症的死亡人数从1990年到2019年上升了近28%。模型也显示死亡率可能会上升[1]。
来源：参考文献1这些早发型癌症通常会影响消化系统，结直肠癌、胰腺癌和胃癌的发病率上升速度最快。全球范围内，结直肠癌是最常见的癌症之一，关注度也最高。但其他癌症也都在上升，包括乳腺癌和前列腺癌。
美国的癌症发病率数据非常严密，50岁以下年轻人的子宫癌发病率从1990年代中期起每年上升2%[2]。早发型乳腺癌在2016到2019年期间每年发病率上升3.8%[3]。
美国年轻女性的患癌率上升速度比年轻男性更快，拉美裔人群又比非拉美裔白人更快。美洲印第安人和阿拉斯加原住民中年轻人结直肠癌发病率的上升速度比白人更快（见“健康差距”）。早发型结直肠癌在黑人中的确诊年龄比白人更年轻，而且发现时更容易为晚期。Kupfer说：“健康的社会决定因素可能在早发型癌症的患病差异中起了一定作用。”这类决定因素包括能获得健康食物、生活方式因素和系统性种族歧视。
来源：参考文献4癌症向年轻人口的转移推动了早期筛查的普及。呼吁人士一直开展针对50岁以下人群的宣传。名人效应——2020年因结肠癌去世的43岁男演员Chadwick Boseman——也提高了人们的意识。2018年，美国癌症协会呼吁从45岁开始接受结直肠癌筛查，而不是之前推荐的50岁。
为阿拉斯加原住民服务的卫生领袖在2013年就推荐将筛查时间提前到40岁。但是，筛查的阻力很大，许多社群没有直达的公路，有些人需要包机去能做结肠镜的机构。阿拉斯加原住民部落健康联盟的流行病学家Diana Redwood说：“如果天气不好，你可能要在那里待一周。”
这些努力得到了一定的回报：社群筛查率过去30年里提高了一倍以上，现已高于非阿拉斯加原住民的筛查率。但结直肠癌的死亡率并没有改善，Redwood说。虽然50岁以上人群的结直肠癌发病率在下降——这个年龄段仍是筛查率最高的人群，但阿拉斯加年轻原住民的发病率每年上升5.2%[4]。
遗传线索
许多国家胃肠癌的高发以及与饮食习惯改变的重合，提示了肥胖率上升以及加工食物丰富的饮食习惯可能是发病率上升的元凶。但统计分析显示，这些因素不足以解释整个情况，新加坡国立大学Daniel Huang说。“许多人推断，肥胖和酒精摄入或能解释我们的部分发现，”他说，“但看起来需要对数据进行更深入的分析。”
这些分析结果呼应了临床医师对《自然》讲述的经历：他们救治的年轻人看起来很健康，癌症因素很少。Eng治疗过的一名正在备战马拉松的32岁女性。之前的医生误将她粪便中的血归咎于密集训练引起的肠易激综合征。“她看起来非常健康，”Eng说，“如果你看着她，你无法想象她的肝脏有一半都是肿瘤。”
著名的癌症研究资助机构，包括美国国家癌症研究所和英国国家医学研究所都在资助寻找早发型癌症其他诱因的研究。一种方式是寻找早发型癌症区别于老年人癌症的遗传线索。哈佛大学医学院的病理学家Shuji Ogino和他的同事发现了早发型癌症中侵袭性肿瘤的一些可能特征。比如，侵袭性肿瘤有时很善于抑制身体对癌症的免疫反应，Ogino的团队发现有迹象表明，身体对某些早发型肿瘤有较温和免疫反应[5]。
他说，但这些变化很微妙，研究人员还没找到早发型和晚发型癌症之间的明确界线。他说：“它们之间不是对立的关系，更像是一种连续的关系。”
研究人员还在分析人体内的微生物。微生物组构成的破坏，如饮食改变或抗生素导致的破坏，被发现与炎症以及多种疾病的风险上升有关，包括特定癌症。微生物组与早发型癌症之间是否有关联仍不确定：目前的结果仍为初步，收集长期数据也很难。科罗拉多大学癌症中心肿瘤学家Christopher Lieu说，“影响微生物组的因素太多了，”他说，“你需要让人们回忆他们小时候吃过什么，而我连早饭吃了什么都记不住。”
从过去找答案
扩大研究规模或有帮助。Eng正在开展的一个项目就在寻找微生物组构成与年轻人患癌之间的可能关联，她还计划将她的数据与非洲、欧洲和南美洲合作者的数据相结合。由于早发型癌症病例的数量在任何一个中心仍很有限，这类国际合作对于提高统计分析的功效很重要，美国丹娜-法伯癌症研究所青年结直肠癌癌症中心创始主管Kimmie Ng说。
另一种方式是分析不同国家的差异。比如，日本和韩国相邻，经济发展程度相似。但韩国早发型结直肠癌上升速度却比日本快，哈佛医学院的癌症流行病学家Tomotaka Ugai说。Ugai和他的合作者希望能找出这背后的原因。
但有些国家的数据非常稀缺。在南非，只有16%的有医疗保险的人群才有癌症数据，华盛顿非营利组织全球结直肠癌协会的南非区主管Boitumelo Ramasodi说。没有保险的人没有被统计进去。家族也很少记录谁死于癌症，她说。对于南非的许多黑人来说，癌症被认为是一种白人病，Ramasodi一开始在她44岁的时候对于自己被确诊结直肠癌难以理解，“黑人不会得癌，”她当时这么想，“我还年轻，我是黑人，我怎么会得癌？”
归根结底，研究人员只有通过回顾才能找到早发型癌症增多的线索，加州奥克兰公共卫生研究所的流行病学家Barbara Cohn说。研究显示，癌症会在暴露在致癌物质（如石棉和香烟）的数年后开始上升。“如果潜伏期以十年计，那你应该怎么追溯？”她说，“我们相信要理解这个问题，就要回顾生命的越早期越好。”
为此，研究人员需要来自几千人、跨度40-60年的数据，这样才能囊括足够多的早发型癌症病例。Cohn领导了一个很罕见的数据库，里面有自1959年以来约2万名怀孕女性的数据和样本。研究人员一直在随访很多当时的受试者和她们的孩子。
Cohn和得克萨斯大学休斯顿健康科学中心的流行病学家Caitlin Murphy已经尝试通过梳理数据寻找与早发型癌症的关联，并发现早期结直肠癌和产前某种合成孕酮（有时为预防早产而服用）暴露之间的可能关系[6]。但该研究还需要在其他队列中进行重复。
充分知情
要找到从产前一直跟踪到成年阶段的研究很难。Ogino说，最完美的研究是招募多个国家的数千名孕妇，采集数据和血液、唾液、尿液样本，再随访数十年。英国癌症中心、美国国家癌症研究所等机构资助的一个团队计划分析美国、墨西哥和多个欧洲国家的数据，寻找环境暴露和其他对早发型癌症风险的可能影响。Murphy和Cohn还希望综合从父亲那里采集的数据，并正在与合作者共同分析血液样本，寻找后代可能会在子宫里遇到的更多化学物质。
Murphy预料结果肯定很复杂。“一开始，我真的相信与老年群体相比，早发型结直肠癌有某种特别之处，有某个风险因素可以解释一切，”她说，“随着我花的时间越多，我发现不是一个风险因素，而是一堆因素。”
而现在，内科医生最好能共享关于早发型癌症的数据，并在病人结束治疗后继续随访，这样才能找到最好的治疗方法，以色列瑞本医院的肿瘤学家Irit Ben-Aharon说，年轻人的癌症治疗有很多风险：某些癌症药物会导致心血管问题，甚至在治疗数年后引起继发性癌症——这种风险出现在年轻人身上更令人担忧。
年轻人可能在确诊时怀孕，或是比过了育龄期的人更担心癌症药物对他们生育能力的影响。年轻人退休的概率更低，更容易担心癌症治疗对认知的长期损害，影响他们的就业能力。
Candace Henley在35岁被诊断出结直肠癌时，她是五个孩子的单亲妈妈。她做了很大的手术，无法继续做公交车司机的工作，她的孩子很快就无家可归。Henley说：“我不知道该问些什么问题，所以关于治疗的决定都是别人替我做的，可惜没有人考虑到我家人的需要。”她后来建立了The Blue Hat Foundation for Colorectal Cancer Awareness基金会。
距离Eng最早注意到她的患者开始变得年轻已经过去了很多年，有些事情已发生了改变。一些患者呼吁组织开始向更年轻的群体进行宣传。如今，早发型癌症患者了解的信息更多了，医生忽略他们的症状时，他们也会寻求其他意见，Eng说。这或许表明现在的医生能在肿瘤扩散到难以治疗前更及时发现早发型癌症。
但Barreto还没有像他承诺地那样找到所有答案。他想研究产前压力对早发型癌症风险的影响，如酒精和香烟暴露或是营养不良。他联系了全球各地的科学家，但没有一个生物样本库项目能给出他想要的数据和样本。
如果他和其他人需要的数据现在无处可求，这是可以理解的，他说，“没人预料到会出现这种情况。但20年后依然没有数据记录，那就是我们的失败，是我们的失职。”
参考文献：
[1] Zhao, J. et al. BMJ Oncol. 2, e000049 (2023).
[2] Siegel, R. L, Giaquinto, A. N. & Jemal, A. CA Cancer J. Clin. 74, 12–49 (2024).
[3] Xu, S. et al. JAMA Netw. Open 7, e2353331 (2024).
[4] Kratzer, T. B. et al. CA Cancer J. Clin. 73, 120–146 (2023).
[5] Ugai, T. et al. Cancer Immunol. Immunother. 71, 933–942 (2022).
[6] Murphy, C. C., Cirillo, P. M., Krigbaum, N. Y. & Cohn, B. J. Endocr. Soc. 5, A496–A497 (2021).
