JAMA-Neurology：AD患者的亚分类——Aβ正常但是tau蛋白异常
以下文章来源于brainnew神内神外 ，作者AD/PD团队
脑脊液（CSF）中β淀粉样蛋白（Aβ）、磷酸化tau（p-tau）做为神经变性的典型特征，已经成为阿尔茨海默病（AD）的常用临床诊断标志物。既往研究认为，p-tau增加是AD特异性的，在Aβ阴性个体中不会出现。然而，临床中也有个体表现为Aβ正常，但p-tau表达增加。对于两者之间的关系，以及对AD的影响如何，目前仍不清楚。
近期有研究者提出利用AT系统将Aβ和p-tau各自分为“A”和“T”类别，探究CSF中单独增加的p-tau表达与AD患病率的关系和临床意义。基于此，2023年7月，哥德堡大学Henrik Zetterberg实验室团队在《JAMA Neurology》发表了题为“Prevalence and Clinical Implications of a β-Amyloid–Negative, Tau-Positive Cerebrospinal Fluid Biomarker Profile in Alzheimer Disease”文章，利用4个大型数据库（UGOT、ADNI、WRAP、WI-ADRC）评估与A-T+相关的患病率及其与认知和AD进展的关系，结果约5%的患者具有A-T+表达谱的病理特征，该特征与认知能力下降率和AD的进展无关。
1：CSF-AT的流行病学特征
在UGOT队列中，7679人中有316人表现出A-T+，3241人显示出A-T-，1324人表现出A+T-，2798人表现出A+T+。在ADNI和WISC队列中也发现了相似的数据。如果通过CSF Aβ42 确定“A”的趋势，则A-T+的患病率变为19%、A-T-为37%、A+T-为22%、A+T+为21%。
在根据年龄分层的统计中，研究人员发现：随着年龄的增长，A-T+表达谱的患病率保持稳定，而其他表达谱的患病率随着年龄增长会出现异常变化，A-T+谱的患者在75年后才出现了略有增加的患病率。相反，当单独使用Aβ42作为“A”进行分析时，呈现出了不同的趋势。A-T+、A+T-和A+T+都呈现随着年龄增加患病率上升的趋势。值得注意的是，在UGOT和ADNI队列中，与A-T-组相比，A-T+组中单独的CSF Aβ42和Aβ40浓度明显较高。
图1：CSF A-个体中，不同年龄CSF的Aβ42和Aβ40浓度的流行病学统计
2：认知轨迹
为评估AT类别与认知能改变的关系，研究人员根据基线CSF AT情况预测了认知轨迹。在ADNI队列中，无论认知基线如何，A-T+表达谱与A-T-表达谱个体相比，临床前AD认知复合物（PACC）—mPACC下降率没有显着差异。在包括认知无障碍（CU）个体的WISC队列中，与A-T-相比，A-T+表达谱个体并没有明显的PACC-3下降。在ADNI和WISC队列中，与A-T-表达谱个体相比，具有A+T-和A+T+特征的个体认知能力下降更快。
图2: CSF -AT表达与纵向认知能力下降之间的关系
3：成像标记的变化
研究人员利用纵向成像生物标志物评估了疾病随时间的进展。在ADNI队列中，无论基线认知状态如何，A-T+与A-T-表达谱个体之间在Aβ-PET 纵向变化率方面没有显著差异。与此相反，根据之前的研究，具有正常或轻度认知（MCI）的A+T+或A+T-表达谱的个体与A-T-表达谱的个体相比，海马体积和葡萄糖代谢标记物表现出显着变化。在A+T-表达谱的个体中，PET葡萄糖摄取量未见显著变化，但与A-T-表达谱的个体相比，海马体积略有减少。对于具有A+T-和A+T+谱的个体，Aβ-PET显着随时间增加。
图3: CSF-AT、Aβ积累和神经变性纵向生物标志物之间的关系
4：tau纤维沉积
在具有tau-PET的数据集中，研究人员评估了单独的p-tau阳性是否与纤维tau的沉积有关。在ADNI队列中，A-T+ CSF组中tau-PET 的个体与A-T-组没有统计学差异。在WISC队列中，A-T+表达谱组与A-T-表达谱组无显著性差异。在ADNI和WISC队列中，A+T+表达谱组的tau PET更高。
图4：CSF-AT的tau-PET横向比较
讨论：
本项研究利用4个数据库的大量临床样本，依据CSF中Aβ及tau的表达，进行了“AT”分类，评估了不同类型生物标记物的患病率与认知以及AD临床进展之间的关系。研究结果发现：脑脊液A-T+表达谱的患病率约为4.1%，与具有A-T-特征的个体相比，A-T+的个体并未出现明显的认知衰退或AD生物标志物阳性的病理进展特征，这些发现可以更好的为患者做出分类和临床指导。但另一方面，由于部分队列临床信息的局限性，使得无法定义严格的纳入及排除标准，且纵向队列主要由白人个体组成，无法很好的在所有人群中推广此结论。
参考文献：
Erickson P, Simrén J, Brum WS, et al. Prevalence and Clinical Implications of a β-Amyloid-Negative, Tau-Positive Cerebrospinal Fluid Biomarker Profile in Alzheimer Disease. JAMA Neurol. 2023;e232338. doi:10.1001/jamaneurol.2023.2338.
编译作者: Zoey (Brainnews创作团队)
校审: 悟空 (Brainnews编辑部)
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