Nat Neurosci：揭示衰老和精神疾病的“汇聚效应”_

Nat Neurosci：超80万个皮层细胞核的分析，揭示衰老和精神疾病的“汇聚效应”

barinnews团队brainnews2024年09月09日 00:01陕西

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衰老是一个复杂的生物过程，它是神经退行性疾病的最大风险因素。患有精神疾病的个体也显示出神经退行性疾病风险的增加。若是能探究大脑中与年龄相关的转录组变化，可能更好理解衰老和精神疾病相关联系。于是，德国慕尼黑的研究论文，马克斯·普朗克精神病学研究所基因与环境系Elisabeth B. Binder团队于2024年9月3日在Nature neuroscience杂志发表题为“Single-nucleus transcriptomic profiling of human orbitofrontal cortex reveals convergent effects of aging and psychiatric disease”提出人类眶额皮层的单核转录组分析揭示了衰老和精神疾病的汇聚效应。

作者通过对87名有和没有精神病诊断的个体的眶额皮质约80万个细胞核进行分析，发现衰老影响所有细胞类型，尤其是LAMP5+和LHX6+的中间神经元，这是一种在灵长类动物中丰富的细胞类型，受到的影响最大。突触传递的中断是老年组织中共同受影响的途径。与年龄相关的转录组变化与在AD中观察到的多种细胞类型的变化相重叠。结果发现精神病患者在转录组层面表现出加速衰老的证据，并在多种细胞类型中展示了衰老和精神病理学的共同特征。作者的发现揭示了细胞类型特异性效应和年龄相关变化的生物学途径，以及它们与精神疾病诊断驱动的效应的汇聚性。

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1. 人类眶额皮质的单核分析

为了探究个体细胞类型中随年龄增长发生的基因表达变化，研究人员对来自眶额皮质的细胞核进行了检测，他们从87名个体中进行单核RNA测序。应用了基于高变异基因的Leiden聚类来识别细胞类型簇，确定了7种主要细胞类型和21种不同细胞类型，包括内皮细胞、神经胶质细胞类型（少突胶质细胞、少突胶质前体细胞（OPCs）、小胶质细胞和两种星形胶质细胞亚型（纤维性和原浆性）以及兴奋性和抑制性神经元的亚型。有精神病诊断的个体和神经典型个体之间的每个细胞类型的平均细胞核数量没有差异。

2. 差异基因表达分析

在所有细胞类型中共观察到3,299个独特差异表达（DE）基因。所有鉴定出的细胞类型中都检测到了基因表达的变化，其中上层兴奋性神经元（Exc_L2–L3）中的差异表达基因数量最多。LAMP5和LHX6是两种在特定神经元亚型中表达的蛋白质，它们的共表达可能与神经元的功能和进化有关。研究这些基因表达的变化有助于理解大脑如何随年龄变化以及这些变化如何可能与精神疾病相关。比较不同细胞类型间的的差异表达基因发现，绝大多数的差异表达基因是特定于单一细胞类型的，其次是在两到三个细胞类型组之间共享的差异表达基因，NRGN（神经调节蛋白）是唯一在所有主要细胞类型中共享的基因，而在所有21种细胞类型中没有发现共同的差异表达基因，该研究表明NRGN可能在多种细胞类型中起着保守的作用。细胞类型间共享的差异表达基因的比例显示，下调的差异表达基因之间的重叠总体上高于上调的差异表达基因，特别是在兴奋性神经元中。下调的差异表达基因在不同细胞类型之间有更多的共享，这可能暗示了在调控这些基因表达时存在一些共同的机制。

3. 跨数据集验证转录组变化

测序数据差异表达分析发现，鉴定的差异表达基因与先前在额叶皮层的批量数据中报告的基因有明显的重叠。为了验证细胞类型特异性的发现，作者在小胶质细胞和星形胶质细胞（主要细胞类型群）中鉴定的差异表达基因与在纯化的小胶质细胞和星形胶质细胞中随衰老过程中基因表达变化的数据集进行比较。其中小胶质细胞和Exc_L4–L6_1神经元的比值比最高，下调的与年龄相关的基因在所有细胞类型中显著重叠，星形胶质细胞、In_LAMP5_2神经元和小胶质细胞中的比值比最高。这些分析强调了不同队列和皮层区域的数据集之间的可比性。

总结

作者提供了一个全面的人类眶额皮质细胞类型特异性与年龄相关基因和途径的数据集，抑制性LAMP5+.LHX6+神经元在转录上受衰老影响最大。许多与年龄相关的变化在细胞类型水平上与在AD中观察到的变化重叠。此外，确定了调节方向相反的基因作为潜在的治疗干预目标。还发现有精神病诊断的个体在单细胞水平上存在转录组加速衰老证据，且在多种细胞类型中存在汇聚。该研究将为进一步理解衰老过程和开发针对衰老相关病理的新治疗靶点提供理论依据。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41593-024-01742-z

参考文献

Fröhlich AS, Gerstner N, Gagliardi M, Ködel M, Yusupov N, Matosin N, Czamara D, Sauer S, Roeh S, Murek V, Chatzinakos C, Daskalakis NP, Knauer-Arloth J, Ziller MJ, Binder EB. Single-nucleus transcriptomic profiling of human orbitofrontal cortex reveals convergent effects of aging and psychiatric disease. Nat Neurosci. 2024 Sep 3. doi: 10.1038/s41593-024-01742-z. Epub ahead of print. PMID: 39227716.

编译作者：六月（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）