Neuroscience Bulletin ·
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P2X7/P2X4 介导实验性青光眼视网膜小胶质细胞的增殖和迁移
P2X7/P2X4 Receptors Mediate Proliferation and Migration of Retinal Microglia in Experimental Glaucoma in Mice
许梦习 • 王中峰
复旦大学脑科学研究院，医学神经生物学国家重点实验室，上海200032，中国
第一作者：许梦习
通讯作者：王中峰
青光眼是一种以视网膜神经节细胞（retinal ganglion cells, RGCs）进行性凋亡为特征的不可逆性致盲性眼病，其机制尚不完全清楚。在众多的机制中，视网膜微环境的改变通过各种途径导致神经节细胞的凋亡，而胶质细胞在其中扮演了重要的角色。
在脊椎动物视网膜中，有两类胶质细胞，即小胶质细胞和大胶质细胞（Müller细胞和星形胶质细胞）。星形胶质细胞主要聚集在视神经纤维层，为RGCs提供内在的保护和支持作用。Müller细胞是视网膜内主要的胶质细胞，占视网膜胶质细胞的90％，其细胞核位于内核层，突起贯穿视网膜各层，在解剖和功能上与视网膜各层神经元广泛接触，维持视网膜微环境的稳态。小胶质细胞作为抗原呈递细胞，主要参与炎症反应，对维持视网膜微环境稳态具有不可或缺的作用。
正常情况下，视网膜小胶质细胞处于明显的静息状态（分支状），多分布于内网层（inner plexiform layer, IPL）和外网层（outer plexiform layer, OPL），也有少量分布于神经纤维层（nerve fiber layer, NFL）和神经节细胞层（ganglion cell layer, GCL），持续扫描监视周围环境，进行广泛运动以清除代谢产物和组织碎片，吞噬活性较低，参与免疫介导的防御机制，可形成潜在的免疫效应细胞网络。在病理状态下，小胶质细胞激活，其形态会根据激活程度从分支到变形虫形状呈现不同程度的变化；进入细胞周期并增殖；迁移到受损部位；分化成具有促炎功能的M1型和抗炎功能的M2型；吞噬能力增强，并有能力将吞噬的蛋白质作为抗原呈递给T细胞，从而引发后续的免疫反应。
研究人员前期的研究发现，在慢性高眼压（chronic ocular hypertension, COH）实验性青光眼小鼠视网膜中，小胶质细胞被激活，并增殖和迁移。在本研究中，研究人员在整体和细胞水平探讨了COH小鼠视网膜小胶质细胞增殖和迁移的分子机制。结果显示，在COH小鼠模型视网膜中，激活的小胶质细胞呈现出增殖，并向NFL和GCL迁移；激活的Müller细胞通过Cx43半通道释放ATP，作用于小胶质细胞上的P2X7R，通过胞内MEK/ERK信号通路介导小胶质细胞的增殖；而P2X4R/P2X7R（以P2X4R为主）介导了ATP诱导的小胶质细胞的迁移。
综上所述，这些研究结果提示Müller细胞和小胶质细胞的相互作用可能在青光眼视网膜RGCs损伤中发挥着重要的作用。
关键词：青光眼；慢性高眼压；视网膜小胶质细胞；增殖；迁移；P2X7R/P2X4R；Müller细胞
图 P2X7 受体介导的慢性高眼压视网膜小胶质细胞的增殖。A 手术眼（右眼）注射微磁珠后，视网膜垂直切片小胶质细胞（Iba1）的组织免疫荧光染色的典型图。比例尺：10 μm。B、C、D、E手术眼注射微磁珠后，视网膜（B）、视网膜NFL+GCL层（C）、IPL层（D）和OPL层（E）小胶质细胞数量随时间的变化。F手术眼（右眼）注射微磁珠后，视网膜内小胶质细胞数量随时间的变化。Ctr：假手术组；COH：慢性高眼压组；COH+Saline：慢性高眼压并玻璃体腔注射生理盐水组；COH+BBG：慢性高眼压并玻璃体腔注射BBG组；COH+5-BDBD：慢性高眼压并玻璃体腔注射5-BDBD组；P2X7R-/-：P2xr7tm1Gab转基因小鼠；P2X7R-/-Ctr：P2xr7tm1Gab转基因小鼠假手术组；P2X7R-/-COH：P2xr7tm1Gab转基因小鼠慢性高眼压模型组。n = 6，与Ctr组比较：* P ，** P ，*** P ；与COH组比较：# P ，## P ，### P ；与P2X7R-/-Ctr组比较：&&& P 。
