阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是最常见的痴呆类型，目前尚无有效的临床药物可以延缓其进展，给患者家庭和整个社会带来严重负担。β-淀粉样蛋白 (Aβ) 斑块和 tau 缠结是 AD 的病理标志，神经炎症在AD的发病机制和进展中也起着重要作用。
在 AD 中，活化的小胶质细胞能够结合和吞噬可溶性 Aβ，并且还能结合纤维状Aβ聚集体。随着时间的推移，小胶质细胞活动减少允许纤维状淀粉样变性扩大，因此小胶质细胞的慢性激活对疾病进展具有不利影响，抗炎药治疗可能会缓解 AD 进展。吡格列酮是一种抗炎胰岛素增敏剂，可以使小胶质细胞从促炎表型向抗炎表型转变。因此，来自DZNE – 德国神经退行性疾病中心的研究团队监测AD模型小鼠中过氧化物酶体增殖物激活受体 γ (PPARγ) 激动剂吡格列酮长期治疗的效果。
研究结果
1、吡格列酮长期治疗引起 PS2APP小鼠Aβ-PET信号显著增加
与载体处理的野生型小鼠相比，载体处理组的PS2APP 小鼠在 8、13个月时Aβ-PET升高。与未经治疗的PS2APP小鼠相比，治疗组Aβ-PET 信号显著升高，野生型小鼠的吡格列酮治疗未引起 Aβ-PET S信号变化。综上，Aβ-PET 信号显著增加，这意味着在PS2APP 小鼠中吡格列酮治疗下原纤维 Aβ 水平增加。
2、App NL – G – F小鼠在慢性 PPARγ 刺激期间纤维状Aβ强烈增加
作者在不同小鼠模型中验证上述结论，在App NL – G – F（斑块纤维化有限且没有APP过度表达）小鼠中发现，吡格列酮治疗对 Aβ-PET信号的影响比在PS2APP小鼠中更强。在两种小鼠模型中，与基线相比，吡格列酮治疗后的 Aβ 信号增加在额颞叶皮层和海马区明显（图 1A )。总之，吡格列酮治疗增强了两种小鼠模型中 Aβ-PET 信号的增加。这一结果在App NL – G – F模型中更为明显（该模型表达的原纤维 Aβ 斑块较少）。
图1 App NL – G – F小鼠在 PPARγ 刺激后明显的 Aβ-PET 信号增加3、吡格列酮在两种不同的小鼠模型中引发Aβ斑块纤维化增加
在两种小鼠模型中，与载体处理的动物相比，吡格列酮处理下甲氧基-X04 染色的原纤维 Aβ 的比例显着增加，斑块组成也发生变化，从密度较低的原纤维状淀粉样蛋白聚集体变为纤维状 Aβ-组分。
4、PPARγ 刺激会降低两种模型小鼠中小胶质细胞的激活
通过免疫组织化学染色发现，吡格列酮治疗显着降低了两种小鼠模型中的小胶质细胞活化（图2），在 PS2APP 小鼠中，与未经治疗的小鼠相比，PPARγ 刺激导致 Iba1 阳性小胶质细胞的面积覆盖率减少三分之一，并且显着减少了CD68 阳性小胶质细胞面积。在吡格列酮处理的 App NL – G – F小鼠中，面积减少不太明显。作者观察到两种模型中，激活的小胶质细胞覆盖率均持续减少，但App NL – G – F小鼠中影响较小，这可能由于原纤维 Aβ 水平增加，触发了小胶质细胞激活而部分补偿导致的。
图2 吡格列酮治疗可减少两种AD小鼠模型中的小胶质细胞活化5、慢性吡格列酮治疗可改善认知功能
与未治疗的小鼠相比，PS2APP小鼠用吡格列酮治疗导致水迷宫分析指数显著降低（图 3A），表明动物的认知功能有所改善。而在野生小鼠中，治疗和未治疗的动物之间没有差异。吡格列酮处理的PS2APP小鼠的水迷宫性能指数与Aβ-PET信号的增加率密切相关（图 3C）。在PS2APP小鼠中，与未治疗的动物相比，吡格列酮治疗显着挽救了海马 CA1 区的树突棘密度（图 3E）。
图3 改进的空间学习与 PS2APP 小鼠中 Aβ-PET 变化率的增加相关综上，慢性吡格列酮治疗在两种阿尔滋海默病小鼠模型中引起Aβ-PET 信号的增加，这是由于向纤维状 Aβ 斑块转变而导致的。Aβ-PET 信号随时间增加的速率，伴随着吡格列酮治疗后认知能力的改善和突触丧失的减少。因此，Aβ 斑块的组成决定了它们的神经毒性不同，Aβ-PET信号增加不一定表明治疗的失败，。总之，作者的临床前数据表明，向增加纤维状淀粉样变性的转变可能有利于保持认知功能和突触完整性。
参考文献
Blume T, Deussing M, Biechele G, Peters F, Zott B, Schmidt C, Franzmeier N, Wind K, Eckenweber F, Sacher C, Shi Y, Ochs K, Kleinberger G, Xiang X, Focke C, Lindner S, Gildehaus F-J, Beyer L, von Ungern-Sternberg B, Bartenstein P, Baumann K, Adelsberger H, Rominger A, Cumming P, Willem M, Dorostkar MM, Herms J and Brendel M (2022) Chronic PPARγ Stimulation Shifts Amyloidosis to Higher Fibrillarity but Improves Cognition. Front. Aging Neurosci. 14:854031.
doi: 10.3389/fnagi.2022.854031
编译作者: 原代美少女 (Brainnews创作团队)
校审: Simon (Brainnews编辑部)
