肌萎缩侧索硬化症(ALS)和额颞叶变性(FTLD)是成人发病的进行性神经退行性疾病，属于同一疾病谱。在ALS中，运动系统主要受到运动皮层、脑干和脊髓中运动神经元(MN)退化的影响，而在FTLD中，额叶和前颞叶皮层主要受到影响。fALS(40%)和fFTD(25%)的最常见原因是9号染色体开放阅读框72基因(C9orf72)的5'非编码区中的GGGGCC六核苷酸重复扩增(HRE)。
神经退行性过程伴随着神经炎症，类似于在其他神经退行性疾病中观察到的情况。这种对神经元损伤的炎症反应被认为是重要的并且可能有助于疾病的发病机制。这篇综述目的是描述神经炎症在C9-ALS/FTD发病机制中的作用，并将其与针对这些疾病提出的不同疾病机制联系起来。
2022年3月18日，鲁汶大学神经科学、实验神经学和鲁汶脑研究所(LBI)系的Philip Van Damme课题组在Mol Neurodegener上发表了题为“The role of inflammation in neurodegeneration: novel insights into the role of the immune system in C9orf72 HRE-mediated ALS/FTD”的综述文章，该文章综述了由C9orf72-HRE介导的ALS发生机制，尤其重点讨论了神经炎症在疾病过程中发挥的重要作用。
C9 ALS/FTD的发病机制
在深入研究神经炎症的作用之前，本文首先简要概述C9-ALS/FTD中最重要的疾病机制。目前，有三个非互斥假设解释了C9orf72 HRE在疾病中的作用（图1）：
(1)功能丧失机制，C9orf72转录物水平降低导致C9orf72蛋白水平降低，更广为人知的是C9orf72单倍体不足；
(2)RNA foci形成的毒性功能增益机制，其中正义和反义HRE RNA隔离RNA结合蛋白和其他蛋白质；
(3)由正义和反义HRE RNA的RAN翻译组成的毒性功能获得机制导致毒性DPR。
图1：C9orf72-ALS/FTD中不同疾病机制的概述主要炎症通路
在回顾神经炎症在C9-ALS/FTD中的作用之前，本文简要讨论神经炎症中神经胶质细胞中激活的细胞内信号通路。
主要包括（图2）：
(1)Janus激酶(JAK)信号转导和转录激活因子(STAT)；
(2)有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)和活化B细胞(NFκB)的核因子kappa轻链增强剂；
(3)含有3(NLRP3)炎性体的NOD样受体家族pyrin结构域。
图2：主要的炎症通路C9ALS/FTD中的神经炎症
尽管神经炎症在神经退行性变中的确切作用仍存在争议，但免疫系统失调是几乎所有神经退行性疾病的病理标志。它由神经胶质细胞的激活和促炎性MAPK和NF-κB信号通路的激活增加、细胞粘附分子的细胞表面表达增加、促炎酶的胞质表达增加和促炎分泌蛋白（如细胞因子）的释放增加组成，趋化因子和生长因子。
虽然神经炎症主要在患者和体内模型系统中进行研究，因为该过程的固有性质需要多种细胞类型和分泌的分子相互作用，但iPSC领域的最新进展也使得研究相关细胞中的一些失调过程成为可能体外类型。
此外，iPSCs还能够研究解除管制过程的细胞自主机制，因为细胞对与其他细胞类型的相互作用是单一的。这总结在图3中。
图3：C9-ALS/FTD中起作用的神经炎症通路概述STING通路在C9 ALS/FTD中的关键作用
最近，免疫领域的一个新的关键参与者与ALS和C9-ALS/FTD相关联。该途径称为环状GMP-AMP合酶(cGAS)–干扰素基因刺激物(STING)途径，如图4所示。除了作为先天免疫系统的重要组成部分外，STING信号传导还参与自噬、细胞凋亡和坏死性凋亡。
STING信号通路主要通过自噬降解STING蛋白来调节。由于C9orf72蛋白参与内溶酶体运输和自噬，C9orf72水平的丧失导致STING蛋白的延迟降解和I型干扰素反应的激活增加。
此外，通过使用STING拮抗剂对该通路的药理学抑制能够减轻过度活跃的I型干扰素反应，进一步强调STING通路是潜在的治疗靶点。
图4：STING通路概述、C9orf72的参与及其与C9ALS/FTD的关系总 结
在这篇综述文章中，作者概述了神经炎症在C9orf72 HRE引起的ALS和FTD发病机制中的作用。
C9orf72基因在先天免疫细胞中高度表达，多项研究表明由C9orf72基因突变引起的免疫系统功能障碍，需要进一步的研究来阐明神经炎症在C9-ALS/FTD神经退行性过程的起始和传播中的作用，并且外周免疫系统和中枢神经系统免疫系统之间的串扰也需要进一步研究。
鉴于C9orf72在免疫系统中的作用，在C9-ALS/FTD中进行抗炎治疗是有值得期待的，对神经炎症反应的更好表征将有望导致靶向治疗策略。
参考文献
Masrori P, Beckers J, Gossye H, Van Damme P. The role of inflammation in neurodegeneration: novel insights into the role of the immune system in C9orf72 HRE-mediated ALS/FTD. Mol Neurodegener. 2022;17(1):22. Published 2022 Mar 18. doi:10.1186/s13024-022-00525-z
