阿尔茨海默病（AD）的特征性病变是淀粉样蛋白（Aβ）沉积和神经原纤维缠结，同时神经炎症反应在AD中也非常重要。虽然如此，在AD中破坏认知和记忆的核心免疫信号目前还不清楚。
近年来研究发现I型干扰素（IFN-I），一种固有免疫的细胞因子，和IFN刺激基因（ISGs）在AD小鼠模型和人类AD大脑中发现，因此Cao教授及其团队深入地研究了IFN-I及其通路与AD发病的相关性，并将其成果“Concerted type I interferon signaling in microglia and neural cells promotes memory impairment associated with amyloid β plaques”于2022年4月发表于Immunity杂志。
淀粉样变促进了大脑中
IFN-I的进行性激活
该团队首先构建了一个可以检测IFN-I的AD模型鼠。结果显示，GFP+细胞（Aβ斑块相关的小胶质细胞）随着小鼠月龄增长而增多（图1.A和B），GFP+细胞的核Stat1（IFN-I激活的标志）增加（图1.C），Axl（一种ISGs）的表达和GFP信号高度重叠（图1.D）。
在β淀粉样变过程中，Clec7a高表达的小胶质细胞会出现疾病相关表型，该实验发现大约有一半Clec7a+细胞是GFP+细胞（图1.E）。在Aβ斑块的中央区也出现GFP信号（图1.F）。
图1. 5xFAD小鼠脑内IFN-I信号的进展性变化IFN-I阻断可以挽救记忆和突触缺陷
该团队将IFNα受体（IFNAR）抗体注入4个月龄的5xFAD小鼠脑室内，之后进行行为学实验评估小鼠的认知（图2.A）。结果显示，5xFAD小鼠的认知功能下降，而注射αIFNAR的5xFAD小鼠则表现得与对照组相似（图2.B）。
此外，5xFAD小鼠的突触素（突触前）和PSD95（突触后）以及c-FOS（神经元活动）明显降低，但它们的水平在IFNAR阻滞组中升高（图2.C和D）。虽然IFNAR阻滞可以恢复认知功能和突触水平，但是对于Aβ负荷没有明显改变（图2.E）。
图2. 长期IFN-I 阻滞可以拯救小鼠的记忆和突触损伤但没改变Aβ斑块负荷IFN-I阻断可以降低小胶质细胞增生
炎症和神经炎性病变
实验发现IFN-I阻断组的Stat1明显降低（图3.A）。且其皮层和海马下托中，小胶质细胞减少，Axl和Clec7a以及ISGs的表达降低（图2.B-D）。磷酸化神经丝+营养不良轴突和磷酸化tau都出现明显降低（图2.E和F）。
图3. IFN-I 阻滞可以缓解小胶质细胞增生，炎症，轴突营养不良以及神经炎性tau选择性删除小胶质细胞Ifnar1
可以改变小胶质细胞的激活
防止突触后丢失
之后该团队构建了选择性删除小胶质细胞Ifnar1 的5XFAD;MKO小鼠，发现Ifnar1和ISGs显著降低，Stat1蛋白缺失（图4.A），小胶质细胞减少，Axl的表达降低（图4.B）。
此外，虽然ISGs的转录明显降低，但是经典的疾病相关小胶质细胞的标志物并没有发生改变（图4.C）。5XFAD;MKO小鼠中只恢复了突触后的丢失（PSD95）（图4.D）。
图4. 选择性删除小胶质细胞的Ifnar1可以降低小胶质细胞的活性以及挽救突触后丢失选择性删除神经元细胞Ifnar1
可以降低Aβ斑块恢复突触前末端
该团队还构建了选择性删除神经外胚层来源的细胞（神经元和其他胶质细胞）Ifnar1 的5XFAD;NKO小鼠，其Stat1的表达也降低（图5.A），出现Aβ斑块负荷和IFITM3（增强Aβ产生）减少（图5.B和C），挽救了突触前丢失，而不是突触后丢失（图5.D），这可能与突触前pStat1在该小鼠中减少有关（图5.E）。
图5. 选择性删除神经元的Ifnar1可以降低Aβ斑块负荷以及挽救突触前丢失IFN-I信号通路会促进
小胶质细胞介导的突触吞噬
该团队还发现，5月龄的5XFAD小鼠中的小胶质细胞会通过IFN-I信号选择性地吞噬PSD95（图6.A和B），GFP+小胶质细胞中PSD95的含量也增高（图6.C）。Axl是Tyro3、Axl和Mer(TAM)家族的成员，在胞吞作用中起着重要的作用，Gas6是其配体，与小胶质细胞吞噬Aβ相关。
该实验发现大量Gas6，伴随着Axl，沉积在5XFAD小鼠PSD95+突触末端，且Axl和PSD95有着强相关性（图6.D-F），同时Axl和Gas6的共定位与IFN-I信号有关（图6.G），此外在临床样本中也发现Axl在AD中明显升高（图6.H）。
图6. IFN-I刺激的Axl+小胶质细胞优先吞噬突触后成分结 论
IFN-I信号在AD模型中激活，通过小胶质细胞和神经细胞的不同作用，产生突触前和和突触后的丢失以及认知功能障碍，说明IFN-I信号可能是导致AD的重要因素。
参考文献
Roy et al., Concerted type I interferon signaling in microglia and neural cells promotes memory impairment associated with amyloid β plaques, Immunity (2022), https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.03.018
