长期以来，小脑一直被认为仅参与协调运动，包括控制姿势、平衡和凝视方向。然而，越来越多的证据表明小脑也参与认知和情感能力以及社交互动。已有研究表明小脑中存在稀疏的多巴胺(DA)神经支配。
虽然小脑中表达多巴胺D1受体的神经元在认知中的作用已被揭示，但由于缺乏D2Rs在小脑中表达和分布的共识，其作用研究受到很大阻碍。
近日，法国蒙彼利埃大学的Emmanuel Valjent、Laura Cutando等研究人员合作在Nature Neuroscience上发表论文，揭示了小脑D2Rs在调节社交互动中的作用。
D2R细胞在小脑神经元中的分布
首先使用D2-RCE并带有eGFP的转基因小鼠和D2-RiboTag转基因小鼠来表征小脑中含有D2R的细胞，发现小脑D2R神经元优先定位于小脑皮层（cerebellum cortex，CC）[Fig.1a,b]。
为了进一步扩大对小脑D2R细胞分布的分析，对D2-RiboTag小鼠的矢状和冠状切片的HA阳性细胞量化分析，发现高比例CC HA细胞位于浦肯野细胞层（PCL）。
Figure 1 D2-RCE和D2-RiboTag小鼠小脑中D2R表达细胞的分布D2R细胞优先在浦肯野细胞中表达
接下来使用RiboTag方法表征D2R细胞的分子特性。结果发现PC中存在编码D2R的mRNA[Fig.2a-d]，而小脑颗粒细胞（GrCs）和单极刷状细胞（UBCs）中缺乏D2Rs。
此外，部分篮状细胞（BCs）、星状细胞和Lugaro（LCs）细胞也表达D2Rs。而少突胶质细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞中缺乏D2Rs表达[Fig.2g]。利用RT-PCR检测D2R的两个主要异构体，识别到Drd2L同种型的高强度条带，表明D2R主要表达在突触后区室中[Fig.2h]。
Figure 2 小脑D2R细胞的分子特性D2R调节浦肯野细胞的兴奋性传递
在纹状体中D2R激活会降低AMPA诱发的反应，但不清楚D2R激活对PCs AMPA介导传递的影响。通过蛋白免疫印迹和电生理实验发现，直接激活D2R可能会降低对PC的突触兴奋[Fig.3a,b]。
同时，利用PC-D2R-cKO基因鼠也表明PC表达的D2R参与调节浦肯野细胞的兴奋性传递[Fig.3f-h]。
Figure 3 小脑D2R的激活会降低GluA2的磷酸化，并调节浦肯野细胞上的突触激活浦肯野细胞中的D2R调节社交行为
既然D2Rs调节PCs的兴奋性传递，作者首先通过行为学检测了PCs D2R敲除后对运动和协调能力的影响。结果发现PC-D2R-cKO小鼠运动和协调能力良好。
通过三箱社交试验发现，PC-D2R-cKO小鼠比对照组花费更多时间与stranger交流，这表明PC中缺乏D2R可能会增强社交互动[Fig.4]。
Figure 4 浦肯野细胞中缺乏D2R的小鼠的社交行为增强接着在PCs中特异性过表达D2R，与对照组相比，PC-D2R-OE小鼠与stranger互动时间显著减少[Fig.5]。结果表明，PC中D2R的上调降低了社交能力并损害了社会偏好。
Figure 5 浦肯野细胞D2R过表达会损害社交行为Crus I/II小叶中的浦肯野细胞
D2R水平调节社会行为
Crus I/II小叶与社会行为的控制有关，而Crus I中呈现出高比例的PC-D2R神经元。于是，作者研究了仅敲除Crus I/II小叶中PC D2R的小鼠的社交行为。结果发现，仅在Crus I/II小叶中降低D2R表达的小鼠与stranger互动的时间比与熟悉的小鼠的互动时间更多[Fig.6]。
Figure 6 浦肯野细胞Crus I/II小叶中缺乏D2R的小鼠社交行为增强相反，在Crus I/II小叶中过表达D2R的小鼠与stranger的互动时间明显少于与熟悉小鼠的互动时间[Fig.7]。
Figure 7 在浦肯野细胞Crus I/II小叶中过表达D2R的小鼠社交能力降低结 论
本研究揭示了PC中功能性D2R的存在以及它们的激活如何控制突触神经传递和社交能力。这些发现证明了D2R在PC功能中的新作用，并将小脑D2R表达水平与社会行为联系起来。未来的研究有必要进一步弄清楚小脑D2R在攻击性行为、奖赏行为或社交行为增强中的作用。
参考文献
Cutando, Laura et al. “Cerebellar dopamine D2 receptors regulate social behaviors.” Nature neuroscience, 10.1038/s41593-022-01092-8. 16 Jun. 2022, doi:10.1038/s41593-022-01092-8
