小脑发育异常是人类产前影像学中最公认的脑结构畸形之一。然而，关于它们在人类中的病因的可靠信息很少，很少有结果研究可以告知预后。科学家对人类小脑发育知之甚少，这与几十年来对模型生物（尤其是小鼠）小脑发育生物学研究的丰富知识形成了鲜明对比。
最近的研究表明，人类小脑发育的多个方面与小鼠甚至是恒河猴（一种非人类的灵长类动物）显著不同。这些发现挑战了目前许多以小鼠为中心的正常人类小脑发育模型，以及有关影响小脑的几种神经发育表型的发病机制的模型，包括Dandy-Walker畸形和髓母细胞瘤。
最近，美国西雅图儿童研究所大脑综合研究中心Kimberly A.Aldinger教授课题组在国际著名期刊Annual Review of Neuroscience发表了题为“Human Cerebellar Development and Transcriptomics: Implications for Neurodevelopmental Disorders”的综述文章，文章描述了所知道的人类小脑的发育，讨论发育如何影响了对神经发育障碍的理解，并确定了接下来的关键领域。
人类神经发育障碍影响小脑
总的来说，包括发育异常在内的多种疾病人类小脑被识别。通过神经影像学，确定偏差已经模糊了对这些疾病的解释。许多小脑疾病与其他中枢神经系统（CNS）的缺陷有关，这可能无法通过神经影像学研究轻易识别。小脑特异性损伤也会导致其他地方的次要缺陷。此外，许多基本的神经迁移等神经发育机制在整个中枢神经系统中都是共享的。
人类小脑发育的转录结构
转录组学为研究人类小脑发育的遗传结构提供了有力的手段，可应用于不同区域、脑层和细胞类型。组织学分析区分了小鼠和人类小脑发育程序，然而人类大脑发展的转录组分析主要集中在新皮质区域，小脑的代表很少。
为了解决这个重大的知识鸿沟，科学家产生了第一个人类小脑发育细胞图谱和三种激光显微解剖。人类小脑的发育区和约7万个单核，历时13周胎儿早期和中期发育。祖细胞基因表达谱分析妊娠期以外的区域是具有挑战性的，因为它们的尺寸和数量相对于小脑呈指数级增长，后期组织稀缺。
重新评估小脑神经发育障碍
双胞胎、产前出血、早产和选择性不孕治疗是小脑异常的危险因，尤其是DWM。在小脑畸形外显子组研究中，三分之二的个体没有接受分子诊断，一半的人有产前损伤的证据，而其余的人既缺乏分子诊断，也缺乏产前损伤的证据。
脑瘫患者的外显子组测序研究，长期以来被认为是由环境危险因素或产前损伤引起的，揭示了对早期重要基因的影响。与已知的神经发育障碍或易感性相关的大脑发育与已知的环境风险因素。遗传和环境风险因素之间的复杂关系可能在很大程度上是小脑异常的基础。
此外，虽然拷贝数变异很少与小脑畸形相关，但没有捕捉到额外的遗传变异。通过外显子组测序，包括非编码变异和重复多态性，进一步证明了这一研究。
需要新的模型
关于人类小脑的发育还有很多有待发现的地方。在灵长类动物的进化过程中，是什么基因支持推动了小脑半球的急剧扩张？在人类小脑VZ和RL中发现SVZ是人类独有的创新？是什么驱动这些创新的程序，它们与其他大脑区域相比如何？如何人类小脑神经发生紊乱与人类神经发育障碍有关？这些问题和其他许多问题都需要了解小脑组织，不仅需要了解人类的小脑组织，还需要了解其他人的小脑组织。
非人灵长类动物和非传统哺乳动物模型在整个发育过程中，这是稀缺，需要新的模型。目前正在努力开发小脑2D和3D人类多能干细胞分化培养。然而，小脑分化方法与人的大脑皮层相比还处于起步阶段。还需要大量额外的规范性人类发育数据验证细胞模型。由于人的小脑在体内发育需要一个2年的过程，它也将是必不可少的发展战略，以促进更快的成熟体外。一种解决方案可能包括在老鼠身上模拟人类祖细胞区域的复杂性。
结 论
科学家对影响小脑的神经发育障碍的了解正在增加。详细研究人类小脑的发育过程对了解其作用至关重要。小脑在高阶功能和疾病和基准的体外模型需要进一步建立。从人类转录组学和组织学分析强调了人类延续性的重要性。科学家无法模拟不知道的东西，而且仍然存在还有很多东西等着去发现。
参考文献
Haldipur P, Millen KJ, Aldinger KA. Human Cerebellar Development and Transcriptomics: Implications for Neurodevelopmental Disorders. Annu Rev Neurosci. 2022 Apr 19. doi: 10.1146/annurev-neuro-111020-091953. Epub ahead of print. PMID: 35440142.
