Nat Rev Neurosci综述：爱吃糖的神经基础_

人类自古以来就喜欢吃糖。虽然甜味是通过舌头感知的，但对于吃糖的渴求却来自于肠道。即使味觉受损，动物仍然能够通过肠道上皮细胞的感觉提示将糖和非营养性甜味剂区分开来。

Winston L和Diego B教授总结了近年来有关肠道糖感知的分子受体、细胞、环路以及行为结果的研究，提出了相应的糖感知的神经上皮环路模型。他们将其成果The neural basis of sugar preference 于2022年7月发表于Nature Reviews Neuroscience杂志。

糖分子检测器

从舌头到肠道，其上皮细胞感受到蔗糖（一种双糖，由一分子葡萄糖和一分子果糖构成）及其产物的方式主要有3种：味觉受体（包括1型味觉受体成员2（T1R2）和成员3（T1R3））、葡糖糖转运体（钠-葡萄糖协同转运体1（SGLT1））以及ATP门控的钾离子通道（KATP通道）。在胃肠道内，T1R2/T1R3和SGLT1位于面向胃肠道腔的顶面，而KATP通道则位于细胞之间。

T1R2/T1R3属于C类G蛋白偶联受体（GPCRs），除了蔗糖以外，人工甜味剂也可以激活它们。SGLT1是葡萄糖的主要转运体，在转运葡萄糖进入时，同时会伴随两个钠离子进入细胞，促进细胞去极化，从而诱导胰高血糖素样肽1（GLP1）以及抑胃肽（GIP）的释放。

SGLT1信号通路只能选择性地被葡萄糖激活，果糖以及人工甜味剂则无法激活它们。KATP通道表达在胰岛β细胞、口腔味觉受体细胞以及肠内分泌细胞。一旦葡萄糖转运到β细胞，它会经历糖分解代谢过程，导致ADP磷酸化为ATP，随着ATP/ADP比例上升，KATP通道就会激活，导致细胞去极化，从而促进一些肽类和递质的释放。

这种代谢机制是针对糖吸收终产物的一种反应而不是针对糖分子本身。研究显示，对糖的偏好与甜味受体无关，而SGLT1可能才是识别糖的重要分子（图1）。

图1.肠上皮细胞感知葡萄糖的机制

从肠道到大脑

肠-脑的连接和交流主要依靠激素通路和神经通路。近年来的研究显示，糖的摄入和偏好并不依靠肠道激素信号，而是依赖于位于小肠近端（十二指肠和空肠）的一类肠道感觉上皮细胞，这些细胞是肠道内分泌细胞，同时也可以形成神经突触，被称为neuropod细胞。Neuropod细胞通过快速检测糖来指导动物使用和偏好糖。

迷走神经包括感觉和运动纤维，它连接脑干和包括肠道的内脏。糖进入十二指肠肠腔之后，会快速刺激迷走神经放电，然而迷走神经反应似乎是由迷走神经感觉结状神经元的特定亚群介导的（图2）。

糖刺激的迷走神经反应依赖于SGLT1，由于迷走神经末端并不能到达肠腔，且不表达SGLT1，因此，迷走神经细胞必须与neuropod细胞接触才能发生作用。源于腹腔和肠系膜上神经节的内脏神经也可以连接肠道和大脑，但目前这些神经元在糖感知中的功能的证据有限。

图2.结状神经元的异质性

糖偏好的中央环路

从内脏来的神经信号通过脑干进入大脑，之后它们被传递到环路重叠的大脑分布网络中。基底神经节的上游多巴胺奖赏环路和下丘脑的稳态进食环路与诱导进食和学习糖价值相关。

与糖信号相关的多巴胺环路可以分为两种，其一是中脑边缘系统：从舌头到颅神经传入延髓的喙侧孤束核（rNTS），再传入到腹侧背盖区（VTA），再投射到腹侧纹状体；其二是黑质纹状体系统：从内脏（肝门静脉、肠）到左右迷走神经传入到尾侧孤束核（cNTS），经过臂旁核（PBN）再到黑质致密部（SNPc），之后投射到背侧纹状体。纹状体再投射到皮层，调节运动进食环路来控制行为（图3）。

多巴胺环路促进目标导向性行为以及增加对事物奖赏的渴望。消除小鼠的多巴胺信号不会妨碍糖的摄取和区分，但是会导致整体进食量的下降。此外，在训练阶段抑制纹状体的多巴胺信号会妨碍味道偏好条件实验，因此可以说多巴胺信号是是食物价值和环境线索之间的习得联系的基础，而不是内在的糖偏好。

下丘脑弓状核的刺鼠相关肽（AgRP）神经元与控制食物摄入相关，刺激这些神经元会导致渴食行为。AgRP神经元激活可以促进蔗糖，而不是糖精的食用。其投射纤维传递信息到下丘脑食物摄取相关的脑区。它接受来自cNTS的传入纤维，同时由于它位于正中隆起附近，因此也推测它受到循环激素因子（例如，肠道内分泌激素）的影响。除味觉以外，AgRP神经元也可以被视觉、嗅觉以及条件刺激激活。

图3.糖感知中的多巴胺环路

感受糖的神经上皮环路模型

根据上述的研究进展，Winston L 和Diego B教授提出了一个糖感知模型：在糖被摄入前，视觉、嗅觉以及触觉信息就激活了中央进食环路，从而预测其进食的价值。一旦它进入口腔，就激活了味觉受体细胞，信息通过颅神经传递到rNTS，激活多巴胺中脑边缘系统环路以判断享乐价值，同时激活味觉皮层以感知。当进入到胃和近端小肠后，通过neuropod细胞的SGLT1，将信息传导到迷走神经，再到cNTS，激活多巴胺黑质纹状体系统。同时，其他肠道内分泌细胞被激活释放GIP、GLP1等激素因子。最后，糖进入门静脉循环，此间的肝感受器被激活，糖信号通过循环因子和左侧迷走神经将信息传递到大脑。