行为的灵活性在动态环境中起着至关重要的作用，这种能力需要持久编码和检索新记忆以指导未来的选择。眶额叶皮层（OFC）支持结果引导行为。然而，OFC连接维持灵活学习和记忆的协调神经回路和细胞机制仍然难以捉摸。
近日，Shannon L.Gourley团队在Nature Neuroscience 杂志上发表了他们最新的研究成果“A molecularly integrated amygdalo-fronto-striatal network coordinates flexible learning and memory”，他们在小鼠中证明了，当熟悉的行为意外地没有得到奖励时，基底外侧杏仁核（BLA）→OFC连接双向控制记忆形成，而OFC→背侧纹状体（DMS）连接有助于记忆检索。
行为灵活性——即偏离既定行为顺序——需要编码和检索新的奖励相关记忆来影响未来的选择。OFC支持在各种行为任务中以结果为导向的决策，并且对于将新信息整合到既定的行为策略中尤为重要。然而，我们仍试图了解协调这些行为的神经回路和细胞机制。考虑到OFC的功能异质性，无论是在地形分区还是在混合的神经元群体之间，研究这些过程尤其具有挑战性。
记忆编码需要BLA→OFC的连接
作者首先研究了在持续响应灵活性中OFC输入的潜在作用。他们测量了老鼠在熟悉的行为意外没有得到奖励时适应行为的能力（图1a），任务中的行为灵活性需要（1）编码关于改变奖励预期的新记忆和（2）在随后的选择时期检索该信息以响应策略（图1a）。选择行为首先在固定比例训练后进行评估(图1f)。
在记忆编码期间，使用1.0mgkg-1 CNO剂量沉默BLA→OFC投射会扰乱随后的选择行为，因此小鼠不喜欢强化行为（图1g）。同时，对照小鼠和给予较低的行为阈值CNO剂量的小鼠更喜欢保持强化的作用，从而表现出灵活的选择行为。
单独的中度间歇训练和阈值失活都不足以破坏记忆编码，但这些操作表现出一直累加效应，因此经历这两种操作的小鼠无法灵活地偏离既定的行动策略（图1h-j)。这种模式表明，由BLA→OFC投射编码的记忆与动作-结果关联有关，即一个动作会（或不会）产生结果。
这些发现表明，当熟悉的预期被违背时，BLA→OFC投射对于编码新记忆是必要的。
图1.BLA→OFC连接对于编码而不是检索新的动作记忆是必要的，这是为了实现持续的响应灵活性新动作记忆编码的双向控制
作者接下来检验了BLA→OFC投射激活是否可以增强记忆编码。他们在可卡因暴露小鼠的BLA→OFC投射神经元上表达兴奋性化学遗传受体，然后在记忆编码期间用CNO刺激这些投射(图3a-d)。之前的可卡因暴露并没有干扰训练期间的鼻尖反应(图3e)，这表明后期反应灵活性的任何中断不太可能归因于工具学习。
当既定的预期发生变化时，先前的可卡因破坏了小鼠修改反应策略的能力（图3f-h）。记忆编码期间的BLA→OFC投射刺激在这些小鼠中恢复了灵活的预期更新（图3f，g）。因此，BLA→OFC投射似乎对记忆编码施加了双向控制，使得这些神经元的沉默和刺激分别破坏和增强了以后灵活行动所必需的新记忆的形成。
图2.刺激BLA→OFC投射可恢复可卡因后的灵活动作记忆编码OFC→DMS投射有助于记忆编码和检索
在编码或检索期间沉默OFC→DMS投射（图4e）损害了灵活选择（图4f-h），因此，OFC→DMS投射对于持续响应灵活性所必需的多个学习和记忆阶段是必要的。
图3.OFC→DMS投射是新动作记忆编码和检索的必要条件，是实现持续反应灵活性的必要条件新的学习在神经元中触发树突棘可塑性
工具学习与BLA→OFC→DMS中神经元的整体树突棘修剪有关（图4g）。通过形态亚型对树突棘进行分层表明，这种效应是由薄形树突棘的选择性减少引起的（图4h-j），导致蘑菇形树突棘的比例增加（图4k），其包含更成熟，稳定的突触连接，而不是薄形树突棘，这些棘更不稳定且功能可变。
在蘑菇形的树突棘中，工具学习也触发了树突棘头部增大（图4l），这是记忆形成所必需的突触增强的解剖学基础。学习诱导的BLA→OFC→DMS中神经元上蘑菇形树突棘的大小和相对比例的增强与增强的信噪比处理一致，这可能启动OFC→DMS投射，以便在记忆检索期间重新激活。
图4.新的动作学习在双突触BLA→OFC→DMS环路中触发树突状脊柱可塑性结 论
本文描述了特定的OFC连接，这些连接控制支持期望更新的不同学习和记忆阶段-从期望被违反时编码新信息到检索这些新形成的记忆–作者证明OFC神经元会形成稳定的记忆集合。作者还发现，可卡因会导致这些OFC中神经元上的树突棘丢失，并且它阻碍了学习诱导的可塑性。
因此，OFC是杏仁核-额叶纹状体网络中的关键位点，提供了记忆编码和检索之间的时间链接，从而将新信息的初始学习与其未来的应用联系起来。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41593-022-01148-9
参考文献
Li, D.C., Dighe, N.M., Barbee, B.R. et al. A molecularly integrated amygdalo-fronto-striatal network coordinates flexible learning and memory. Nat Neurosci 25, 1213–1224 (2022).
