Calcium–calmodulin(CaM)dependent protein kinase II(CaMKII)是兴奋性突触中最丰富的蛋白质，是突触可塑性、学习和记忆的核心。CaMKII磷酸化许多突触蛋白，从而调节它们的结构和功能。新技术和工具提供了对CaMKII在学习和记忆中的功能的新见解。
近日，Ryohei Yasuda,Yasunori Hayashi和Johannes W. Hell三人在Nature Reviews Neuroscience杂志上发表了他们最新的综述“CaMKII: a central molecular organizer of synaptic plasticity, learning and memory”，这篇文章的目的是将最近的发现与早期的见解结合起来，进而揭示突触后的CaMKII调节和功能的新发现。
结构和活动
CaMKII具有几个独特的特征，包括它能够被Ca2+–CaM急性激活和更持久地被自磷酸化激活，以及它的多聚体结构。图1展示了CaMKII的结构和激活机制。全酶由12个亚单元组成。每个亚单元包括一个关联结构域、一个调节结构域和一个激酶结构域（图1a）。
CaMKII是一个十二聚体，由两个相互堆叠的六聚体环组成，具有旋转对称性和平面对称性。激活后，每个亚单元将其构象从封闭形式变为开放形式（图1b）。
图1. CaMKII的结构及其激活流程由于在T286位点的自磷酸化和在细胞内Ca2+浓度下降后持续性的激活，CaMKII被认为其提供了一种分子记忆。在LTP诱导之前以相对较低的浓度引入大多数CaMKII的药物抑制剂会阻断LTP，而在LTP诱导之后引入则不能阻断LTP。
这些研究表明，与记忆的时间尺度相比，CaMKII活动只持续了很短的时间(图2)。
图2.树突棘中CaMKII信号传递的时间尺度树突棘中的块状相CaMKII
最近开发的基于Förster共振能量转移(FRET)的CaMKII传感器和双光子FRET和荧光寿命成像显微镜技术使得在LTP和相关的树突棘生长过程中可以直接监测树突棘中CaMKII的活动（图3）。通过将这些技术与能够在空间和时间上揭示树突棘中CaMKII功能的重要细节。
图3a显示，在树突棘结构LTP期间，使用Camui传感器以亚秒级时间分辨率对单个树突棘中的CaMKII活动进行成像。图3b显示，与CaM-CaMKII相互作用和钙水平增加相比，CaMKII激活时间过程。
CaMKII活性在大约10秒内积累，而CaM-CaMKII相互作用在大约1秒内达到饱和。成像和光抑制研究已经确定CaMKII的时间尺度在几秒到约1分钟的范围内。
图3.单株树突棘中CaMKII的激活CaMKII的局部种群作用
CaMKAP与CaMKII的底物结合区域（the substrate-binding region）结合，影响突触可塑性(图4)。CaMKII以活性依赖的方式与各种蛋白质关联。在突触可塑性过程中，树突棘钙水平的增加可以触发CaMKII和CaMKII相关蛋白(CaMKAPs)的定位改变（图4）。
值得注意的是，当CaMKII与AMPARs和NMDARs一起经历LLPS（liquid liquid phase separation）时，Ca2+CaM与CaMKII结合时，液滴的整体状态发生了显著变化，在LLPS期间形成的蛋白凝析液中分离出富含NMDAR和富含AMPAR的子结构域。因此，CaMKII可以根据激活状态在棘中形成几种不同的凝聚物。
图4.在LTP过程中，依赖于激活的CaMKII关联改变了CaMKAPs的定位信号转导的分子机制
不需要催化活性，CaMKII与GluN2B的结合就可以驱动树突棘增大，而突触后AMPAR活性的增加需要催化活性的CaMKII，且不需要其与GluN2B结合。CaMKII与GluN2B结合受损，会影响基础AMPAR活性和LTP，这支持了LTP机制维持突触强度的观点。
活性依赖的CaMKII结合GluN2B似乎对LTP的突触特异性很重要，这是LTP在信息存储中发挥作用的先决条件。
突触后AMPAR功能的持续增加可能是通过磷酸化辅助AMPAR亚单元TARPγ2或TARPγ8(图5)。图5显示了CaMKII可能通过磷酸化TARPs部分介导LTP。在LTP过程中，NMDARs触发CaMKII与GluN2B的结合。CaMKII可以有效磷酸化AMPARs的GluA1亚单元及TARPs。
图5. CaMKII结合NMDA受体亚单元2B在调节AMPA受体中的作用结 论
研究者们很早就关注CaMKII在突触后的信号转导。最近的研究已经定义了潜在的关键突触后CaMKII底物，包括TARPs、RAC和RHO GEFs，并强调了CaMKII作为一种结构蛋白的重要性，它通过自磷酸化调节自身，进而结合各种CaMKAPs。
然而，在确定突触可塑性和学习的分子机制方面，我们任然还有很多工作要做。未来这项工作的核心将是开发新工具，特别是确定CaMKII在纳米域里是如何支持突触可塑性的。
作者预计将会有专门针对CaMKII的工具出现，并记录其对CaMKII的NMDARs和其他突触后锚定蛋白的活性，从而阐明纳米空间信号传导的细节。这些新技术将允许我们进一步定义CaMKII在健康和疾病方面的众多和多样化的功能。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41583-022-00624-2
参考文献
Yasuda, R., Hayashi, Y. & Hell, J.W. CaMKII: a central molecular organizer of synaptic plasticity, learning and memory. Nat Rev Neurosci (2022).
