阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种进行性神经退行性疾病，临床主要表现为记忆力减退及认知功能障碍。由于该疾病的机制尚未剖析清楚，针对AD的治疗仍面临着巨大的挑战【1-3】。血脑屏障（Blood-brain barrier，BBB）功能障碍是阿尔兹海默症的病理特征之一，也是其病程进展中尤其是早期阶段的重要促进因素【4】。但目前关于对AD中血脑屏障功能改变的调控机制研究不足，阻碍了进一步靶向调控血脑屏障功能以延缓AD病程进展的研究。
近日，来自中山大学附属第七医院易陈菊团队及陆军军医大学牛建钦团队合作在Brain上发表了题为 Activation of Wnt/β-catenin pathway mitigates blood-brain barrier dysfunction in Alzheimer's disease 的文章【5】。该研究证实在AD患者大脑样本中的BBB及脑内皮细胞（BEC）的功能障碍。并在AD小鼠模型（APP/PS1）中，发现早期病程中的BBB功能障碍和BEC损伤，且随着年龄的增长而进行性加重。进一步发现Aβ寡聚体直接作用于内皮细胞抑制其Wnt/β-catenin信号，从而破坏血脑屏障功能。研究人员利用光遗传学工具靶向激活BEC中的Wnt/β-catenin通路，发现可恢复Aβ寡聚体诱导的病变。提示内皮细胞Wnt/β-catenin通路成为AD药物开发的潜在新靶点，及时恢复BBB功能则是早期干预治疗AD的新策略。
作者首先在AD病人的脑组织样本中BBB功能失调，表现为海马和大脑皮层的血源性纤维蛋白原在血管周围堆积，同时伴有BEC中紧密连接蛋白Claudin-5和葡萄糖转运体Glut-1表达下调，提示AD病理中BEC与BBB功能的障碍。
同样的，在AD小鼠模型APP/PS1小鼠中也观察到此现象，并且BEC与BBB功能障碍出现在病程早期。APP/PS1小鼠中，Aβ斑块随着年纪增长不断累积，在4月龄可观察到海马体开始产生Aβ斑块。作者发现4月龄APP/PS1的海马区域血管外可检测到明显的血源性纤维蛋白原渗漏，BEC中GLUT1与CLDN5表达下调，且随着小鼠年纪增加而加重。提示AD发病早期即出现血脑屏障功能异常，且随着病程进展而进行性加重。
作者进一步发现，AD病人与小鼠模型APP/PS1中BEC的Wnt/β-catenin信号发生下调。在体外使用溶解性Aβ寡聚体处理原代BEC，可抑制其Wnt/β-catenin信号通路，且导致其GLUT1、CLDN5表达下调与功能障碍。说明在AD病理中，溶解性Aβ寡聚体可直接抑制BEC中Wnt/β-catenin信号通路，导致BEC功能损伤和BBB功能障碍。
那么，激活AD病理环境下BEC的Wnt/β-catenin信号通路能否改善BBB功能障碍呢？为回答这个问题，作者开发了光遗传学工具OptoLRP6，可在蓝光激活下特异激活Wnt/β-catenin通路，并在体外实验中发现，激活BEC中Wnt/β-catenin信号通路可以对Aβ寡聚体导致的BEC与BBB功能障碍起到预防及治疗作用。
综上所述，这项研究证实了在AD大脑中，溶解性Aβ寡聚体抑制了BEC中Wnt/β-catenin信号通路，导致BEC功能损伤和BBB功能障碍。利用光遗传学特异性激活BEC中Wnt/β-catenin信号，可逆转和预防Aβ诱导的BEC功能损伤，从而减轻BBB功能障碍。本研究中开发的光遗传学工具OptoLRP6可以在时间与程度上精确调控Wnt/β-catenin信号的激活，在AD防治中有潜在的应用价值；及时恢复BBB功能则是早期干预治疗AD的新策略。
中山大学附属第七医院易陈菊课题组博士后王琪、实习研究员黄小敏为共同第一作者。陆军军医大学牛建钦教授、曼切斯特大学Alexei Verkhratsky教授与中山大学附属第七医院易陈菊副研究员（Lead contact）为本文通讯作者。
原文链接：
https://academic.oup.com/brain/advance-article/doi/10.1093/brain/awac236/6630034?login=false#
参考文献
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2. Guo T, Zhang D, Zeng Y, Huang TY, Xu H, Zhao Y. Molecular and cellular mechanisms underlying the pathogenesis of Alzheimer's disease. Mol Neurodegener. Jul 16 2020;15(1):40. doi:10.1186/s13024-020-00391-7
3. Tolar M, Abushakra S, Sabbagh M. The path forward in Alzheimer's disease therapeutics: Reevaluating the amyloid cascade hypothesis. Alzheimers Dement. Nov 2020;16(11):1553-1560. doi:10.1016/j.jalz.2019.09.075
4. Huang Z, Wong LW, Su Y, et al. Blood-brain barrier integrity in the pathogenesis of Alzheimer's disease. Front Neuroendocrinol. Aug 8 2020;59:100857. doi:10.1016/j.yfrne.2020.100857
5. Wang Q, Huang X, Su Y, et al. Activation of Wnt/beta-catenin pathway mitigates blood-brain barrier dysfunction in Alzheimer's disease. Brain. Jul 5 2022;doi:10.1093/brain/awac236
