Williams-Beuren综合征(WBS)是一种由27个相邻基因半合子微缺失引起的罕见疾病。尽管存在神经发育和认知缺陷，但WBS患者的音乐和听觉能力有所保留或增强，这为了解听觉感知的遗传基础提供了可能。
近日，Stanislav S. Zakharenko团队在他们最新的研究“Innate frequency-discrimination hyperacuity in Williams-Beuren syndrome mice”中报告了，WBS的小鼠模型天生就增强了频率辨别敏锐度并改善了听觉皮层(ACx)的频率编码，其结果发表在最新期的Cell 杂志上。
在整个进化过程中，区分声音频率或周围听觉场景的能力是生存所必需的，在人类中，这种能力仍然是日常听力、语言学和音乐的基础。然而，我们对频率辨别的神经和遗传机制了解甚少。
WBS是一种神经发育障碍，通常由一个1.55 - 1.83 mb的半合子微缺失引起，包含25 - 27个相邻基因，位于染色体7q11.23位点。尽管发育迟缓、智力残疾以及其他认知和学习缺陷，WBS患者的音乐和语言能力仍得以保留或增强。因此本文，作者试图借用WBS小鼠了解其频率辨别能力的机制基础。
WBS小鼠具有增强的
先天频率辨别能力
作者使用基于脉冲抑制（PPI）的声学惊吓反应（ASR）测试（图1B），将6至12周龄WBS模型(CD+/−小鼠)（图1A）与野生型（WT）小鼠的固有频率辨别能力进行了比较。ASR的PPI与背景音与预脉冲音的频率差成正比；PPI越大，频率识别能力越强。
在这两种基因型中，更大的频率偏移导致更多的PPI，但CD+/−小鼠在接近背景的前脉冲频率表现出更大的PPI(图1C)。CD+/−小鼠的频率鉴别阈值（FDT）比WT小鼠低50%（图1D）。因此，WBS小鼠对声音频率的辨别能力优于WT小鼠。
图1.WBS小鼠有频率辨别(听觉)高敏性和过度兴奋的FS中间神经元皮层抑制WBS小鼠ACx皮质抑制增加
ACx中的突触相互作用影响小鼠的频率辨别敏锐度。与WT小鼠相比，CD+/−小鼠中的ACx中丘脑受体兴奋性神经元中的自发兴奋性突触电流(sEPSCs)，出现的频率明显较低(图1E和1G)。在不同基因型的MGv兴奋性神经元中，sEPSC频率是相当的。这些结果意味着ACx 局部突触回路异常。
CD+/−小鼠ACx中sEPSC频率的降低是由皮质抑制增加引起的（图1F和1G）。在任何情况下，基因型之间的EPSC振幅都没有差异（图1H），表明兴奋性突触处的突触后谷氨酸受体不变。因此，CD+/−小鼠中sEPSC频率的降低是ACx电路中抑制增加的结果。在WBS小鼠中，皮质兴奋性神经元接收直接兴奋性输入，但抑制性输入更强，导致ACx中自发兴奋性突触活性降低。
WBS小鼠ACx中
抑制性中间神经元的过度兴奋
动作电位（AP）在CD+/−中以低于WT中间神经元的电流被诱发，表明基强度降低（图1N和1O）。因此，WBS ACx中的抑制性FS中间神经元是过度兴奋的。
在存在突触阻滞剂的情况下过度兴奋的持续存在意味着：FS中间神经元的内在特性解释了它们的过度兴奋。然而，基因型之间的静息膜电位和输入电阻相当（图1O），表明过度兴奋源于活性特性，例如电压依赖性电导。CD+/−中间神经元内向电流的激活电压接近AP产生的阈值；因此，它可能会导致ACx中间神经元的过度兴奋。
WBS小鼠中ACx改进的频率编码
为了研究WBS小鼠中改变的ACx电路如何影响频率编码，作者通过在数百个表达遗传编码的兴奋神经元中同时执行双光子成像来测量清醒小鼠ACX中的声音诱发活性（图2A，B）。
频率调谐在ACx中是异质性的（图2C）。为了确定ACx的频率编码能力，作者通过机器学习训练了线性解码器，发现用于音调预测的线性解码器在两种基因型（图2F和2G）中表现相同，但用于频率预测的第二个解码器在CD+/−神经元中更准确（图2H和2I），表明CD+/−神经元活动中存在的频率信息增强。
图2. 清醒WBS小鼠中ACx改进的频率编码Gtf2ird1的单倍体功能不足性
复制了CD+/−小鼠的频率辨别高敏锐表型
为了确定哪些WBS基因导致WBS小鼠的听觉超敏表型，作者测量了WBS关键区域内具有较小微缺失的小鼠的PPI。结果表明Gtf2ird1+/-和Gtf2ird1-/-小鼠在频率辨别测试中的表现优于WT小鼠（图3F、3G）。因此Gtf2ird1的半合子缺失导致WBS小鼠模型中的频率辨别超敏性。
图3.仅Gtf2ird1缺失即可复制WBS小鼠的频率判别高敏锐表型Gtf2ird1缺失导致中间神经元过度兴奋
并降低ACx中间神经元中
向内电压门控电流的阈值
作者发现Gtf2ird1单倍体不足下调小鼠中的Vipr1，CD+/-皮质中间神经元改变了电压门控电流，而VIPR1影响多个电压门控通道。作者在WBS患者的ACx中间神经元和同源WBS微缺失的hiPSCs衍生的脑类器官中，发现了VIPR1下调。同时，急性抑制VIPR1可以模仿WBS中间神经元的表型。
Gtf2ird1+/-小鼠和 Gtf2ird1-/-小鼠的ACx中的FS中间神经元表现出过度兴奋；它们的基强度（rheobases）与CD+/-中间神经元没有区别（图4E和4F）。与CD+/-小鼠一样，PG 97-269（VIPR1拮抗物）对Gtf2ird1+/-小鼠和Gtf2ird1-/-小鼠的ACx中FS中间神经元的兴奋性影响很小或没有影响（图4G）。
图4. VIPR1的药理学阻断导致FS中间神经元过度兴奋并降低内向电压门控电流的阈值结 论
作者在WBS小鼠中发现了Gtf2id1-Vipr1通路，如果该通路减少，则会增加ACx中GABAergic中间神经元的兴奋性。ACx中间神经元过度兴奋导致先天频率辨别能力提高。
由于降低ACx中间神经元中的Vipr1表达会导致WBS小鼠的听觉超敏度，因此我们可以推测可能的vipr1靶向干预措施，以改善无WBS个体的听觉-知觉敏锐度。
参考文献
Davenport CM, Teubner BJW, Han SB, Patton MH, Eom TY, Garic D, Lansdell BJ, Shirinifard A, Chang TC, Klein J, Pruett-Miller SM, Blundon JA, Zakharenko SS. Innate frequency-discrimination hyperacuity in Williams-Beuren syndrome mice. Cell. 2022 Sep 19:S0092-8674(22)01117-5. doi: 10.1016/j.cell.2022.08.022. Epub ahead of print. PMID: 36152627.
