阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是严重威胁人类健康的重大神经退行性疾病，预计2030年全球将有超过七千万的AD患者，给患者、家庭和社会带来沉重负担。AD致病机制复杂，目前尚缺乏有效的治疗药物，急需阐明新的AD致病机制，发现新的治疗靶点。AD也被称为“第三型糖尿病”，糖代谢异常在AD发病过程中具有重要的作用。但机制不清，尤其是中枢神经系统中糖代谢紊乱在AD发生发展中的作用目前仍知之甚少。
糖代谢通路中负责细胞内葡萄糖代谢的第一个关键酶是己糖激酶(Hexokinase, HK), 负责将葡萄糖转变为6-磷酸葡萄糖。HK家族有四个成员，其中HK1-3在中枢神经系统中表达，但对其在大脑中的功能了解很少。
厦门大学张杰教授团队和合作者2019年在Nature Neuroscience杂志上发文揭示己糖激酶2 (Hexokinase 2, HK2) 在胰岛素抵抗导致神经元细胞周期重启和神经元衰老发挥重要作用，揭示了二型糖尿病与AD发生发展的新机制【1】。
后续研究发现HK2不仅在神经元表达，同时在小胶质细胞中也具有很高的表达量。小胶质细胞是大脑中的免疫细胞，对ATP能量供给有着很大的需求。而代谢紊乱会直接导致小胶质细胞的功能异常，导致和加剧很多神经系统疾病尤其是神经退行性疾病的发生发展。深入揭示小胶质细胞代谢调控以及能量供给机制对AD致病机制的理解以及防治都有非常重要的作用。
2022年10月6日，厦门大学医学院神经科学研究所张杰教授团队在Nature Metabolism杂志上发表题为 Microglial hexokinase 2 deficiency increases ATP generation through lipid metabolism leading to β-amyloid clearance 的研究成果。揭示己糖激酶2（HK2）调控糖-脂代谢转变对小胶质细胞ATP供能、吞噬、炎症的影响及机制。发现肿瘤临床用药HK2抑制剂氯尼达明可以显著提高小胶质细胞ATP产生和清除淀粉样蛋白沉积，并改善AD小鼠认知功能障碍的作用，为AD的防治提供了新的策略。
文章首先系统检测了糖代谢关键分子在AD小鼠大脑中的表达情况。发现在己糖激酶家族中，只有HK2在AD患者和AD小鼠小胶质细胞中表达特异性升高。研究人员构建了小胶质细胞HK2特异性敲除小鼠，并将其与AD小鼠杂交。小胶质细胞中HK2的敲除显著促进了小胶质细胞对淀粉样蛋白的吞噬，缓解了AD小鼠的认知功能损伤。HK2作为糖代谢重要激酶，其活性调控对肿瘤发生发展具有重要作用【2】。HK2激酶抑制剂氯尼达明 (Lonidamine) 已经在临床上用于多种肿瘤的治疗。张杰团队发现脑室或者腹腔给予氯尼达明可非常显著地促进AD小鼠中小胶质细胞对淀粉样蛋白的吞噬，改善AD小鼠的认知功能障碍。作为临床较为安全的药物，氯尼达明有可能作为AD的防治药物。下图是脑室给予一次微量的氯尼达明注射，在48小时内可本清除AD小鼠大脑中的淀粉样蛋白沉积。
调控机制方面，张杰团队发现HK2的敲除或抑制虽然抑制了小胶质细胞对葡萄糖的利用，但通过上调脂质代谢关键酶lipoprotein lipase (LPL)，动员小胶质细胞内的脂质代谢，非常快地提高了细胞内ATP的水平，促进了小胶质细胞的吞噬功能。HK2的两种下游代谢产物，葡萄糖-6-磷酸（G-6-P）和果糖-6-磷酸酯（F-6-P），可逆转这一过程，但1,6-二磷酸果糖不具有这个作用。进一步机制研究发现G-6-P和F-6-P可以通过磷酸戊糖途径调控脂质代谢。这些结果将糖-脂代谢与包括吞噬作用在内的小胶质细胞功能紧密联系起来。该项工作表明短暂、周期性地对小胶质细胞中葡萄糖代谢的抑制可以起到促进小胶质细胞对淀粉样蛋白的吞噬作用。同时研究者还发现这个作用是小胶质细胞所特有的，糖代谢的抑制并不能增加其他类型的脑细胞，如神经元和星形胶质细胞中的ATP生成。该工作阐明了小胶质细胞糖-脂代谢调控的新机制，拓展了基于小胶质细胞代谢调控对AD等神经退行性疾病防治的新策略。
同时值得一提的是，张杰团队和军事医学科学院袁增强团队合作前不久阐明了AD中PKM2在小胶质细胞代谢重塑的表观调控机制 (Cell Metabolism, 2022)【3】。HK2和PKM2都是糖代谢的关键调控酶，该系列研究有助于系统理解小胶质细胞代谢重编程在AD致病过程中的作用机制。
厦门大学医学院神经科学研究所张杰教授和冷历歌副教授为本论文的通讯作者。同时，冷历歌副教授为本论文的第一作者。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s42255-022-00643-4
参考文献
1. Age-related hyperinsulinemia leads to insulin resistance in neurons and cell-cycle-induced senescence. Chow HM, Shi Meng, Cheng A, Gao Y, Chen G, Song X, So RWL, Jie Zhang*, Karl Herrup*. Nature Neuroscience. 2019 Nov;22(11):1806-1819.
2. Patra KC, Wang Q, Bhaskar PT, Miller L, Wang Z, Wheaton W, Chandel N, Laakso M, Muller WJ, Allen EL, Jha AK, Smolen GA, Clasquin MF, Robey B, Hay N. Hexokinase 2 is required for tumor initiation and maintenance and its systemic deletion is therapeutic in mouse models of cancer. Cancer Cell. 2013 Aug 12;24(2):213-228
3. Pan RY, He L, Zhang J, Liu X, Liao Y, Gao J, Liao Y, Yan Y, Li Q, Zhou X, Cheng J, Xing Q, Guan F, Zhang J, Sun L, Yuan Z. Positive feedback regulation of microglial glucose metabolism by histone H4 lysine 12 lactylation in Alzheimer's disease. Cell Metab. 2022 Apr 5;34(4):634-648.e6
2022年6月22日，厦门大学医学院神经科学研究所张杰教授团队在Nature旗下期刊Cell Death & Differentiation （IF:15.8）杂志上发表题为“CEND1 deficiency induces mitochondrial dysfunction and cognitive impairment in Alzheimer’s disease”的研究论文。该研究鉴定出了一个新的线粒体蛋白CEND1，并阐明了CEND1调控线粒体融合分裂导致AD发生发展的机制，为AD的防治提供了新靶点。
2019年11月，福建省神经退行性疾病及衰老研究重点实验室暨厦门大学神经科学研究所张杰教授课题组在国际精神病学领域的著名杂志《Biological Psychiatry》 （SCI IF 11.5）在线发表了题为“CDK5-dependent BAG3 degradation modulates synaptic protein turnover”的研究论文(DOI:doi.org/10.1016/j.biopsych.2019.11.013)。 该研究从磷酸化蛋白质组学入手，发现和阐明了细胞周期蛋白激酶5（CDK5）通过调控BAG3在维持突触蛋白水平调控中的作用机制，及其在阿尔茨海默病（AD）发生发展中的机理。厦门大学医学院2012级博士生周杰超等为文章的第一作者，张杰教授为通讯作者。
2019年10月22日，厦门大学神经科学研究所张杰教授课题组在国际神经科学顶级期刊《Nature Neuroscience》（IF=19.912）上合作发表题为“Age-related hyperinsulinemia leads to insulin resistance in neurons and cell-cycle-induced senescence”的研究论文，首次揭示了神经系统的胰岛素抵抗会通过诱导细胞周期重启导致神经元衰老的现象和机制，为T2D和AD的诊治提供了新的理论基础和靶点。
2018年9月13日，厦门大学医学院、神经科学研究所张杰教授团队与中国医学科学院基础医学研究所许琪教授团队合作在Neuron在线发表了题为Menin Deficiency Leads to Depressive-like Behaviors in Mice by Modulating Astrocyte-Mediated Neuroinflammation的论文，发现了抑郁症新的致病基因MEN1，并阐明了MEN1调控星形胶质细胞炎症导致抑郁发生发展的新机制，为抑郁症的诊治提供了新靶点和方向。
张杰，教授、博导，是国家杰出青年科学基金、国家优秀青年科学基金、教育部新世纪优秀人才等获得者。长期从事重大脑疾病比如老年痴呆（AD）、抑郁症等的致病机理和药物开发研究。至今以第一作者或通讯作者发表论文30余篇。近5年张杰教授以通讯作者在国际知名学术期刊（Nature Neuroscience, Neuron, Biological Psychiatry, Cell Reports, PNAS, JNS, JBC，Clinical Cancer Research等）发表多篇论文。热忱欢迎优秀博士后加盟，同时欢迎优秀学子报考厦门大学医学院张杰教授课题组研究生。联系方式：jiezhang@xmu.edu.cn。
