导读
阿尔茨海默病的神经病理学特征是β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积形成的细胞外老年斑和过度磷酸化的tau蛋白在胞内形成的神经原纤维缠结。脑血管病的病理常与阿尔茨海默病的神经病理同时发生，从而增加认知障碍和痴呆的风险。尽管人们早已熟知脑血管病对阿尔茨海默病临床综合征的作用，但尚不清楚脑血管病的病理是通过独立途径、阿尔茨海默病途径、还是两者兼有的途径来驱动认知障碍的。近期，《BRAIN》期刊上发表了题为“Cerebral amyloid angiopathy interacts with neuritic amyloid plaques to promote tau and cognitive decline”的论文，作者团队分析了4459名参与者的临床和神经病理学数据，这些数据都来自拉什阿尔茨海默病中心的三个社区队列研究。结果表明，更严重的脑淀粉样血管病（CAA）的病理水平和更高的Aβ实质负荷通过tau负荷间接与认知衰退协同相关。这些发现强调了CAA和阿尔茨海默病病理之间的动态相互作用，加速了阿尔茨海默病的临床和病理进展。这些结果对阿尔茨海默病的临床试验和治疗发展具有重要意义。
1.研究背景
越来越多的研究支持血管负荷(即血管危险因素和脑血管病理)与阿尔茨海默病神经病理之间的联系。例如，有证据表明，血管风险越大，实质Aβ负荷水平越高。研究还报告了血管危险因素和tau蛋白负荷之间的正相关，独立或与Aβ负荷协同。此外，脑血管疾病(通过白质高强度测量)与tau蛋白负荷增加和阿尔兹海默病痴呆典型的萎缩模式有关。脑淀粉样血管病(CAA)是一种脑血管病理形式，由大脑皮层和软脑膜中小动脉中Aβ的积累引起。血管Aβ积聚使血管壁变弱，导致梗死、缺血和脑出血。载脂蛋白Eɛ4(APOE4)的等位基因是CAA和晚发型阿尔茨海默病最强的遗传风险因素，并与血管和实质Aβ负荷的剂量依赖性增加有关。尽管Aβ在CAA和阿尔茨海默病中都起着核心作用，但这两个实体被认为在临床和病理上是不同的。阿尔兹海默病和CAA通常在衰老的大脑中同时发生。大约25-44%患有神经病理性阿尔茨海默病的成人中存在晚期CAA,且CAA增加了阿尔茨海默病痴呆的风险。先前的研究还报告了CAA与tau蛋白负荷增加之间的联系。在檀香山-亚洲衰老研究中，与没有CAA的人相比，CAA患者有更多的神经斑块和神经纤维缠结。在宗教秩序研究的一个子样本中，braak期为0-II期或III期，与0-II期相比，CAA在braak期III期患者中更为常见。在另一项尸检研究中，显性遗传朊蛋白CAA的个体显示出神经元内tau蛋白聚集，与阿尔茨海默病中观察到的tau蛋白类型相同。
基于这些先前的发现，作者研究了CAA是否与阿尔茨海默病的病理相互作用，以加速痴呆的临床进展。具体来说，作者研究了CAA是否影响tau蛋白负荷，以及这是否独立发生或与Aβ实质负荷协同发生。接着下一步研究CAA是否与Aβ实质负荷独立或协同导致认知能力下降，最后研究tau负荷是否介导了这种关联。
作者使用了来自拉什阿尔茨海默病中心(radc.rushh.edu)三个社区队列研究之一的死者的临床和神经病理学数据:宗教秩序研究、记忆和衰老项目以及少数民族老龄化研究。分别从纵向认知与临床诊断、协变量、神经病理学、脑淀粉样血管病病理、阿尔兹海默病病理、载脂蛋白e基因型分型、统计学方面进行分析。最后，作者使用因果中介模型来研究tau蛋白是否调节了CAA和认知能力下降之间的关联。因为我们发现CAA与神经炎斑块负荷的相互作用，促进认知能力下降，我们根据平均神经炎斑块负荷进行了两项分层分析，以探讨相互作用（图1）。
图1. 本文因果中介分析说明2.中/重度CAA组大多数参与者具有较高的CERAD评分和Braak分期
表1总结了1722例尸检参与者的基线人口统计学信息，包括总体和按低CAA(无/轻度)和高CAA(中度/重度)分层的横断面分析。基线时的平均年龄为80.2岁(SD:7.1)，随访平均8.8年(SD:5.4)。与中度/重度CAA患者相比，无或轻度CAA患者在基线时(年轻0.9岁)和死亡时(年轻1.5岁)略年轻，但这些差异的幅度很小。无/轻度CAA患者与中度/重度CAA患者的基线整体认知能力没有差异。然而，在接近死亡时，与无或轻度CAA患者相比，中度/重度CAA患者的认知表现更差(P
表1.Religious Orders 研究/Rush记忆与衰老项目/少数民族老龄化研究(n = 1722)样本总体特征和CAA病理负荷特征
3.CAA严重程度和tau蛋白负荷呈正单调相关
CAA严重程度与两种神经斑块负荷[相关系数:0.40;95%置信区间(CI): 0.36-0.44]与tau负荷(相关系数:0.33;95%置信区间:0.28—-0.37)相关。尽管CAA与神经斑块负荷之间存在密切的机制关系，但在单变量线性回归模型中，CAA仅解释了18%的神经斑块负荷方差。此外，对CAA严重程度和神经斑块负荷之间关系的视觉评估显示出一种非单调的关系(图2)，进一步表明这两个变量评估不同的生物学结构。相比之下，作者观察到CAA严重程度和tau蛋白负荷之间呈正单调相关(图2)，这种关联似乎受到神经斑块负荷的影响(图3)。
图2. 按CAA严重程度划分的平均神经炎斑块和tau蛋白水平
图3. 按低与高神经炎斑块负荷分层的CAA严重程度划分的平均tau负荷4.CAA越严重，神经斑块与tau蛋白负荷的关联越强
CAA和tau蛋白上的神经斑块负荷之间的相互作用表明，在CAA更严重的水平下，神经斑块与tau蛋白负荷的关联更强(图4和补充图2)。在没有CAA证据的组中，神经斑块负荷增加1个SD与tau蛋白负荷增加0.35 (95% CI: 0.27-0.43) SD单位相关。相比之下，在CAA负荷最严重的组中，神经斑块负荷增加1个SD与tau负荷增加0.88 (95% CI: 0.75-1.00) SD单位相关。在敏感性分析中，作者根据临床诊断进行调整，当使用Aβ和tau的免疫组化测量代替银染色测量时，结果是相似的（补充图3）.
图4. 神经炎斑块负荷与按CAA严重程度分层的tau负荷之间的关系5.CAA和神经斑块负荷对认知能力下降有显著交互作用
在线性混合效应模型中，作者观察到(轻度、中度和重度)CAA和神经斑块负荷对认知能力下降的显著交互作用(轻度、中度和重度CAA分别为P(图5，补充表1和补充图4)。神经斑块负荷与认知能力下降有很强的独立相关性(P(补充图5)。
图5. 根据神经炎斑块负担和CAA严重程度得出的认知轨迹6.在高水平神经斑块负荷的参与者中，tau蛋白介导了CAA与认知能力下降的关联
作者发现，在高而非低水平神经斑块负荷的参与者中，tau蛋白介导了CAA与认知能力下降的关联(图6)。在高水平神经斑块负荷组中，有证据表明CAA严重程度与剂量-反应相关，因此在CAA病理水平较高的组中，tau蛋白的中介作用最大。在那些有高神经斑块负荷的患者中，作者估计严重CAA介导的tau蛋白病理增加与5年整体认知能力下降相关，其下降幅度比没有CAA的患者大0.10(95% CI:0.03-0.19) SD单位(P
图6. tau蛋白在神经炎斑块负荷分层的CAA和认知能力下降之间的关联中的中介作用7.讨论
在大样本中作者发现更严重的CAA和更高的Aβ实质负荷与更大的tau负荷和更快的认知衰退协同相关。作者进一步观察到，在Aβ实质负荷较高的人群中，tau介导了CAA严重程度和认知能力下降的关联。这些发现表明CAA驱动认知障碍的一个途径是通过阿尔茨海默病的途径。尽管CAA严重程度和Aβ实质负荷之间有适度的正相关，作者发现这两种神经病理相互作用促进tau病理。具体地说，在轻度、中度和重度CAA组中，Aβ实质负荷的增加以剂量依赖性的方式加速tau负荷。这些发现与先前的人类和动物研究一致，表明CAA与阿尔茨海默病病理负荷增加之间存在关联，CAA在Aβ实质负荷升高的情况下，可能加速tau蛋白的积累。
CAA和Aβ病理相互作用促进tau蛋白的机制尚不清楚。一种可能是Aβ在血管壁(即CAA)的聚集导致通过血管周围引流通路的Aβ清除减少。干扰血管周围清除可能增加血管和实质Aβ的积累，并加速tau。反过来，Tau的病理可能会影响大脑的血管系统，进一步加剧血管和实质Aβ的积累。周细胞损失也可能在这一级联中发挥核心作用。周细胞对血脑屏障的完整性和CAA和阿尔茨海默病的退化至关重要。动物实验表明，周细胞的损失不仅加速了血脑屏障的破坏，还加速了实质Aβ、CAA和tau蛋白的积累。神经炎症也可能是CAA和Aβ实质结合导致tau蛋白负荷升高的联系。小胶质细胞的长期激活促进Aβ实质的积累，导致tau蛋白缠结的发展。血管Aβ的存在可能加剧这种神经炎症反应，进一步放大tau蛋白的积累和扩散。另一项重要发现是CAA严重程度和Aβ实质负荷协同影响认知能力下降。具体来说，认知能力下降速度最快的是那些合并中度或重度CAA和Aβ实质负荷较高的患者。然而，即使是轻微的CAA(相对于没有CAA的病例)，在Aβ实质负荷升高的情况下，也与认知能力的加速下降有关。一些先前的研究报告了更严重的CAA水平和更差的认知能力之间的联系;然而，这些研究在他们的模型中没有考虑CAA与Aβ实质负荷的相互作用。作者的发现补充了文献，表明当同时发生CAA时，阿尔茨海默病的临床进展以协同方式加速。
本研究的一个重要目标是确定CAA和Aβ实质负荷联合作用加速认知衰退的机制。在这里，作者研究了tau蛋白在这种关联中发挥中介作用的可能性。这一假设是由大量工作所激发的，这些工作表明，新皮层tau蛋白的积累发生在Aβ负荷的下游与认知障碍密切相关。因果中介分析支持了这一观点。具体来说，在高Aβ实质亚群中，tau蛋白介导了中度至重度CAA与认知能力下降之间的联系，这表明tau蛋白在最终导致痴呆的一系列事件中起着关键作用。目前的发现对临床的试验和治疗的发展具有一定的意义。首先，作者的研究结果表明，当实质Aβ和血管Aβ同时发生时，这两种病理都可以被靶向减缓阿尔茨海默病痴呆的进展。最近针对血管Aβ的研究没有取得成功，因此有必要对CAA的有效疗法进行更多的研究。其次，作者的研究结果对抗Aβ疗法有一定的意义，这种疗法一直处于阿尔茨海默病疾病修饰疗法的前沿。从大脑中成功去除Aβ与淀粉样蛋白相关的成像异常(ARIA)有关。目前还不完全清楚ARIA的形成原因;然而，目前的证据表明，抗Aβ疗法将Aβ释放到血管中，可能加剧CAA，血管周围炎症和/或损害血管周围清除。正如先前所建议的和目前的研究结果一样，这些次级效应可能最终会促进神经退行性变和痴呆的发展。目前，抗Aβ试验排除了有CAA影像学证据的个体(考虑到ARIA)。虽然从安全的角度来看，这是有道理的，但它可能会导致试验排除那些预期进展更快的患者。
8.小 结
该研究表明脑淀粉样血管病与神经性斑块相互作用会加速tau蛋白负荷和认知能力的下降。具体来说，那些有更严重的脑淀粉样血管病病理和更高水平的神经斑块负荷的人有更多的tau负荷和更快的认知衰退。在具有较高神经斑块负荷的参与者中，tau蛋白介导了脑淀粉样血管病和认知能力下降之间的关系。总之，更严重的脑淀粉样血管病水平和更高的β-淀粉样实质负荷相互作用，通过tau蛋白的沉积间接促使认知能力的下降。
精读论文请下载原文
Rabin JS, Nichols E, La Joie R, Casaletto KB, Palta P, Dams-O'Connor K, Kumar RG, George KM, Satizabal CL, Schneider JA, Pa J, Brickman AM. Cerebral amyloid angiopathy interacts with neuritic amyloid plaques to promote tau and cognitive decline. Brain. 2022 Aug 27;145(8):2823-2833.
