肥胖是一个与包括心脏病、糖尿病和高血压在内的一系列共病相关的重要医学问题。减肥可以改善这些相关疾病，但饮食控制对大多数人保持体重的效果有限。目前，用于治疗肥胖症的高效口服药物是有限的。口服药物的依从性通常优于注射药物，开发用于治疗肥胖症的口服生物可利用药物将是一个重要的选择。
食物摄入和体重受特定脑区（包括脑干）内神经元的严格调节，在脑干，中缝背核（DRN）中表达谷氨酸转运体Vglut3（DRNVglut3）神经元的急性激活会强烈抑制食物摄入并增强运动。
近日，美国洛克菲勒大学霍华德休斯医学院分子遗传学实验室Jeffrey M. Friedman教授研究团队在Nature Metabolism发表研究，确定了通过靶向DRNVglut3神经元治疗肥胖症的潜在方法以及开发中枢神经系统疾病药物的一般策略。
DRNVglut3神经元
整合到经典的摄食环路中
肥胖通常与瘦素抵抗相关，为了评估DRNVglut3神经元、ARC和其他脑区之间的解剖关系，使用iDISCO+和CLEARMAP串联技术对DRN中Vglut3投射进行研究，发现DRNVglut3神经元向下丘脑和脑干（包括几个典型的摄食中心）发送广泛的上升长程投射, 如外侧丘脑（LHA），一个典型的进食中枢，并广泛分布于整个大脑，但不向ARC发送投射[Fig.1a-c]。
采用光遗传激活DRNVglut3到LHA的投射显著抑制进食。表明，DRNVglut3神经元向LHA发送功能投射并减少食物摄入[Fig.1g]。
Figure 1 DRNVglut3神经元通过上升投射整合到更广泛的摄食环路中DRNVglut3神经元减轻
ob/ob小鼠和DIO小鼠的体重
接下来，研究人员通过慢性激活DRNVglut3神经元检测对肥胖小鼠体重的影响。使用Vglut3-IRES-Cre小鼠与瘦素缺乏型ob/ob小鼠交配的子代，通过化学遗传激活DRNVglut3神经元，发现能显著减少ob/ob小鼠摄食并降低其体重[Fig.2a,b]。
此外，DRNVglut3神经元的激活不会改变全身能量消耗[Fig.2e-h]。表明，DRNVglut3神经元的慢性激活可以在不改变能量消耗的情况下减少瘦素缺乏型ob/ob小鼠的食物摄入量和体重。
同样地，研究人员在高脂诱导的肥胖模型（DIO）中激活DRNVglut3神经元发现了类似的结果。
Figure 2 DRNVlug3神经元的慢性神经调控可降低肥胖小鼠的体重（DIO和ob/ob）DRNVglut3神经元中
药物靶点的鉴定
为了确定DRNVglut3神经元中富集的特定靶点，使用翻译核糖体亲和纯化（TRAP）生成DRNVglut3神经元的细胞特异性转录谱。通过筛选分析，发现两种神经肽受体，降钙素受体（calcr）和食欲素受体1（hcrtr1）以及孤儿G蛋白偶联受体（gpr4）在DRN中显示出显著高表达[Fig.3]。
Figure 3 DRNVglut3神经元图谱与GENSAT比较揭示了药物研发的三个独特靶点并进一步检测了Hcrtr1和CalcR配体对食物摄入量和体重的影响。将s-CT（Calcr的配体）或Hcrtr激动剂（orexin A）或Hcrtr拮抗剂（suvorrexant，SB-334867）直接输注到DRN中，Orexin A对摄食没有影响，s-CT（30ng）和SB-334867则显著减少DIO小鼠的食物摄入量和降低体重[Fig.4h,j]，并且这些药物的作用依赖于DRNVglut3的激活[Fig.4l-n]。
Figure 4 DRN内药物化合物输注可改善DIO后的能量平衡缺陷CVN45502减少DIO小鼠的
食物摄入量和体重
为了减少Hcrtr拮抗剂产生的副作用，研究人员使用Cerevance开发了新型高选择性Hcrtr1拮抗剂药物CVN45502。并将CVN45502与0.1μ g花生酱颗粒混合，用于喂食正常食物或DIO小鼠，发现CVN45502在2h后显著减少正常食物喂养小鼠的摄食量以及2-4h内DIO小鼠的摄食量[Fig.5]。同样CVN45502也能降低瘦素缺乏型ob/ob小鼠的体重。
Figure 5 CVN45502慢性口服治疗改善DIO后的能量平衡缺陷结 论
本研究提供了DRNVglut3活性的药理学调节可用于减肥的证据。通过化学遗传学和药理学激活DRN中表达Vglut3的神经元可以降低瘦素缺乏型ob/ob小鼠和瘦素抵抗型DIO小鼠的体重，这表明这些神经元在功能上确实是瘦素信号的下游。此外，也证明了通过使用一种新的翻译方法识别药物靶点来复制化学遗传调节效应的可行性。
参考文献
Schneeberger, Marc et al. “Pharmacological targeting of glutamatergic neurons within the brainstem for weight reduction.” Nature metabolism vol. 4,11 (2022): 1495-1513. doi:10.1038/s42255-022-00677-8
