纹状体多巴胺D2受体阳性神经元及下游通路在帕金森病左旋多巴治疗后异动症中的活动变化
The Dynamics of Dopamine D2 Receptor-Expressing Striatal Neurons and the Downstream Circuit Underlying L-Dopa-Induced Dyskinesia in Rats
刘坤成1,2 • 王勇1
1西安交通大学医学部基础医学院生理学与病理生理学系，西安710061，中国
2西安交通大学医学部临床医学系，西安710061，中国
第一作者：刘坤成
通讯作者：王勇
左旋多巴治疗后异动症（L-dopa-induced dyskinesia, LID）是临床帕金森病（Parkinson’s disease, PD）多巴胺替代疗法治疗中的常见并发症。纹状体内多巴胺受体阳性神经元功能障碍被认为在LID的病理生理过程中发挥关键作用。近年来，已有众多研究阐明了纹状体直接通路多巴胺D1受体阳性神经元在LID发病中的作用。然而，纹状体间接通路中的D2受体阳性神经元及其下游通路在LID病理生理过程中的潜在作用尚未厘清。
研究人员首先通过向大鼠内侧前脑束注射6-羟基多巴胺构建PD动物模型，之后通过慢性左旋多巴注射得到LID大鼠模型。使用纹状体内微量注射的方法，观察纹状体内给予D2受体活性药物对LID大鼠异动症状的影响。利用基于钙指示剂GCaMp的光纤记录法，研究人员观察了左旋多巴注射后D2-Cre的LID大鼠纹状体D2受体阳性神经元和下游的苍白球外侧部神经元的动态活动改变。随后，研究人员观察了通过光遗传学方法选择性激活纹状体D2受体阳性神经元或其在苍白球外侧部的投射纤维对LID大鼠异动行为的影响。
研究结果显示，纹状体内注射D2受体激动剂或拮抗剂，分别抑制或加重LID鼠的异动症状。在异动症状出现的峰期，纹状体D2受体阳性神经元的活动显著降低，其下游的苍白球外侧部神经元出现过度活动。在异动症状的消退期，纹状体D2受体阳性神经元的活动开始恢复且与症状减轻同时相。选择性激活纹状体D2受体阳性神经元或其向苍白球外侧部的投射纤维可显著抑制LID鼠的异动症状。
图1 LID大鼠纹状体D2受体阳性神经元活动的光纤记录。A 基于GCaMP6m 的光纤记录实验流程图。正常鼠(B)、非异动PD鼠（non-LID, C）和LID鼠（D，异动症状峰期）纹状体D2受体阳性神经元活动的光纤记录信号(dF/F, 180 s)。E 异动症状消退期，LID鼠纹状体D2受体阳性神经元活动信号。蓝色短线显示异动症状减轻的时间点，红色短线显示异动症状出现的时间点。异动症状出现（F）和减轻（G）时间点纹状体D2受体阳性神经元活动的信号的热图（上）和事件相关图（下）。
综上所述，本研究结果提示，纹状体D2受体阳性神经元活动的过度抑制在LID的病理生理过程中发挥关键作用。
关键词：左旋多巴；异动症；帕金森病；D2受体；光纤记录；光遗传学
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