NB：宋睿/李锦报道 D3R阻断剂减弱阿片类药物成瘾行为的新机制__财经头条_

多巴胺D3受体阻断剂通过抑制中脑边缘多巴胺系统减弱相应的阿片成瘾行为

Blockade of the Dopamine D3 Receptor Attenuates Opioids-Induced Addictive Behaviours Associated with Inhibiting the Mesolimbic Dopamine System

胡蓉蓉1,2 • 杨梦蝶1 • 丁晓燕1 • 宋睿1 • 李锦1

1军事医学科学院毒物药物研究所，北京100850，中国

2解放军总医院海南医院，三亚572013，中国

第一作者：胡蓉蓉、杨梦蝶、丁晓燕

通讯作者：宋睿、李锦

阿片类药物使用障碍（opioid use disorder, OUD）不仅对个人、家庭造成危害，还对公共卫生、经济和社会造成严重危害，阿片成瘾的预防与治疗成为急需解决的重大医疗卫生和社会问题。基于早期对阿片成瘾的认识，以阿片受体为抗成瘾靶标开发的治疗药物效果并不理想，目前尚无有效、安全和非成瘾的治疗 OUD 的潜在药物。

近年研究发现多巴胺（dopamine, DA）是参与成瘾过程的主要神经递质，多巴胺 D3受体(D3R)主要在主要分布于与成瘾相关的脑区内，并且相比于其他多巴胺受体，它对内源性多巴胺具有最高的亲和力，成为治疗药物成瘾最具潜力的靶点之一。临床前研究表明，D3R拮抗剂在多种成瘾动物模型中均表现出较好的疗效和防止复吸的作用。

研究人员先前报道了 YQA14是一种 D3R 拮抗剂，对 D3R具有非常高的亲和力和选择性，并能够有效抑制可卡因或甲基苯丙胺诱导的成瘾和复吸。阿片类药物与中脑边缘 DA系统中阿片受体结合，抑制中脑腹侧被盖区(VTA)中的 DA 神经元，并增加伏隔核(NAc)投射中的 DA 释放，从而诱发奖赏效应并导致成瘾。D3R 主要在 VTA 和 NAc 中表达，YQA14可能通过影响阿片类药物诱导的奖赏系统的激活而发挥抗阿片类药物成瘾的作用。

研究人员因此观察了YQA14对阿片诱导的大鼠和小鼠药物成瘾行为的影响。研究结果表明，一方面，YQA14剂量依赖性地减少了FR2程序下的海洛因注射次数，降低了PR程序下海洛因诱导的大鼠自身给药在的断点，也减弱了海洛因诱导的觅药行为的复发。另一方面，YQA14不仅降低了吗啡诱导的CPP的表达，而且促进了小鼠CPP的熄灭过程，减弱了吗啡诱导的小鼠CPP的重建。

此外，研究人员用光纤记录系统阐明了YQA14主要通过抑制吗啡诱导的中脑腹侧被盖区多巴胺能神经元活性的上调和减少伏隔核中多巴胺的释放来减弱阿片类药物诱导的奖赏或强化效应。