突触是神经递质被释放以控制神经回路功能的位置。然而，免疫系统细胞因子(通常参与外周炎症过程)在调节神经元及其突触方面的重要作用正在兴起。事实上，免疫机制现在已经被证明可以调节中枢神经系统（CNS）的突触发育、可塑性和认知。
细胞因子信号通路，如干扰素γ（IFNγ）、TNF-a、IL-1、IL-4、IL-6和IL-13，已被确定为社会行为以及学习和记忆的关键调节因子。此外，一些免疫细胞因子甚至在产前正常神经发育过程中存在于中枢神经系统中，并在脑回路发育中发挥多方面作用。
不同的细胞因子在多个层面上塑造突触功能，从对神经传递的精细调控到对突触数量的调节，再到影响全局神经元网络和复杂行为。这些最新发现孕育了不断发展的领域，其核心是免疫系统细胞因子对突触的调节作用以及对神经网络结构和功能的重要性。近日，德国美因茨约翰尼斯古腾堡大学医学中心Dorothy P. Schafer等在Immunity发表重要综述，总结了中枢神经系统中的细胞因子及其对突触结构和功能作用的最新发现。
1、细胞因子对基础兴奋性突触传递的调节
早期实验表明细胞因子可以直接影响基础兴奋性突触和抑制性突触的功能和结构[Fig.1]。IL-1β对兴奋性突触的作用说明了细胞因子和突触功能之间的直接相互作用。IL-1β是细胞因子IL-1家族的一部分。在被胱天蛋白酶-1切割成成熟形式后，它被分泌并结合其同源受体IL-1R1。体外研究表明IL-1R1由兴奋性谷氨酸能神经元表达，在那里它与NMDAR亚基NR2B结合，促进了NR2B的磷酸化，并通过NMDAR增强了谷氨酸能突触传递时的Ca2+流量，从而增加了神经元的兴奋性。相反的是，还有研究表明，IL-1β能减少通过电压门控Na+（Nav）、Ca2+（Cav）和K+（Kv）通道的离子流来抑制神经元的兴奋性。
TNF-α也是神经元兴奋性的主要驱动因素。与IL-1β介导的NMDARs调节不同，TNF-α调节兴奋性神经元主要通过AMPAR。此外，虽然IL-1β通常抑制电压门控离子通道以限制兴奋性，但TNF-α可以通过增强体内Nav1.3和Nav1.8的转录来增加神经元的兴奋性。
IL-6似乎与TNF-α和IL-1β具有相反的作用。也就是说，IL-6通常起到抑制基础神经活动的作用。
Figure 1 细胞因子对突触基础生理的影响
2、细胞因子对抑制性作用的调节
一种新出现的抑制性作用的关键调节因子是2型免疫细胞因子IL-4。具体而言，IL-4受体α（IL-4Rα）被证明在兴奋性和抑制性海马神经元的突触前表达，小鼠体内IL-4Rα的缺乏导致这些神经元中含有神经递质的突触小泡池减少。在小鼠海马切片中，IL-4Rα缺乏降低了兴奋性和抑制性神经元的基础活性。因此，IL-4和IL-4Ra通过对兴奋性和抑制性神经元的作用，在维持中枢神经系统突触功能、神经兴奋性和整体行为方面发挥作用。
来源于脑膜T细胞的IFNγ也已成为抑制性神经传递的有效调节因子。IFNγ是2型干扰素中唯一成员。它通常由T细胞和自然杀伤细胞产生，是外周炎症的有力放大器。缺乏T细胞的小鼠中存在学习和记忆缺陷。此外，脑膜T细胞衍生的IFNγ作用于前额叶皮层表达IFNγ受体IFNGR1的GABA能神经元，以增加投射神经元中的GABA电流。
3、细胞因子对突触结构的调节
除了调节基础功能外，细胞因子还成为突触结构的重要调节因子，最终影响基础神经传递。初步证据表明细胞因子在结构突触连接调节中的作用是以小胶质细胞介导的突触修剪为背景的。细胞因子对突触的影响不那么直接，而是通过细胞因子对小胶质细胞的作用间接介导的，小胶质细胞随后吞噬并去除结构突触。例如，fractalkine受体（CX3CR1）是一种在小胶质细胞中高度富集的G蛋白偶联（Gai）趋化因子受体，其消融导致海马体和桶状皮质中突触成熟的延迟，以及在体中小胶质细胞修剪多余突触的延迟。
与CX3CL1-CX3CCR1信号传导在小胶质细胞突触修剪中作用相当的是，IL-33-IL1RL1（也称为ST2）信号传导也被鉴定能调节小胶质细胞的突触修剪。IL-33是一种IL-1家族成员，在2型先天免疫中发挥重要作用，并被作为细胞警报器。
有趣的是，TNF超家族的另一种细胞因子，称为细胞因子肿瘤坏死因子样弱细胞凋亡诱导剂或TWEAK（TNFSF12）及其受体FN14，现在也与突触的稳定和成熟有关。
4、细胞因子对功能可塑性的调节
细胞因子还被证明可以调节Hebbian和稳态形式的突触可塑性。Hebbian机制，包括长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD），是单个突触突触传递的相对快速改变。大量文献表明，在离体脑切片中添加细胞因子可以改变Hebbian的可塑性，包括LTP和LTD。比如，缺乏IL-1β或IL1RL1的年轻小鼠在空间学习方面存在缺陷，但这些缺陷在老年小鼠中不再存在。说明，IL-1β对年轻小鼠环路中Hebbian可塑性的神经调节作用更强，且浓度依赖性。 TWEAK-FN14信号传导也改变了基础神经传递，抑制了海马切片中的LTP，类似于IL-1β。
IL-6和TNF-α也被描述为调节Hebbian的可塑性。与IL-1β类似，这些作用高度依赖于浓度。中枢神经系统细胞因子对LTP的这些浓度依赖性作用的一种解释可能是细胞类型特异性。细胞因子可以直接作用于表达细胞因子受体的神经元，从而影响NMDAR或AMPAR可塑性。
属于细胞因子趋化因子家族的分子也被鉴定为调节Hebbian可塑性。对G蛋白偶联趋化因子受体CX3CR1和C-C趋化因子接收器5（CCR5）进行了最广泛的研究。CX3CL1抑制谷氨酸能传递并损害LTP，而LTP在CX3CR1-/-切片中被阻断。同时，海马中CCR5的基因敲除导致MAPK和cAMP反应元件结合蛋白（CREB）水平升高，并增强海马LTP。
除了Hebbian可塑性，调节神经元网络的另一种可塑性形式是稳态突触缩放（scaling）。突触缩放被认为可以抵消Hebbian形式的可塑性，以维持环路稳态。TNF-α通过调节突触神经递质受体的表达和定位，现已成为突触缩放的关键调节因子。
5、突触和神经环路中的细胞因子调节：对疾病的影响
细胞因子和突触功能障碍之间的最强联系是多发性硬化症（MS），其中突触的丧失与功能下降相关。而细胞因子可以调节许多不同的MS病理，如脱髓鞘和轴突变性。
在AD中，细胞因子升高也被证明是突触丢失的上游。例如，1型干扰素刺激小胶质细胞介导的AD相关神经退行性变中的突触损失和记忆障碍。在AD相关小鼠中，IFNγ受体阻断或特异性从小胶质细胞中敲除IFN-I受体（IFNAR）可减少突触损失、反应性小胶质细胞增生和学习障碍。据报道，另外两种在AD突触中发挥促炎作用的细胞因子是TNF-a和IL-17A。
此外，免疫细胞因子通过改变神经元功能在不同的脑疾病中发挥作用。红色和绿色分别表示对疾病病理的有害和有益影响[Fig.2]。
Figure 2 免疫细胞因子对病理学中网络活动的影响
总结展望
免疫系统细胞因子对突触的调节能力被不断挖掘。这些分子现在被认为可以改变突触连接的整体兴奋性和抑制性作用，从而影响突触的功能和结构可塑性。最终，这种细胞因子依赖性的突触调节会影响行为输出，包括学习和记忆、焦虑和社交行为。
有趣的是，单个细胞因子可能根据浓度产生看似相反的作用（例如，增强兴奋和增强抑制）。一些细胞因子也可以对突触产生与其他细胞因子相反的作用。因此，很难推测细胞因子调节回路的一般性原理。这就需要技术进步来更精确地同时测量神经回路中多种细胞因子的局部浓度。此外，细胞因子和同源受体的细胞来源也尚未完全阐明，这一点也很重要，因为相同的细胞因子可能根据细胞类型及其受体结合而具有非常不同的作用。
总之，这些都是进一步理解细胞因子对突触广泛影响的关键步骤，也是开发新的基于细胞因子疗法来治疗疾病中潜在的突触功能障碍的关键步骤。
原文链接：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37163992/
参考文献
Zipp, Frauke et al. “Cytokines as emerging regulators of central nervous system synapses.” Immunity vol. 56,5 (2023): 914-925. doi:10.1016/j.immuni.2023.04.011
