N-甲基-D-天冬氨酸离子型谷氨酸受体（NMDARs）在突触发生、突触成熟、长期可塑性、神经元网络活动和认知中起着关键作用。NMDAR介导的信号传导异常与许多神经精神疾病有关。因此，确定NMDAR生理和病理作用的分子机制一直是研究的一个主要领域。在过去的几十年里，大量文献揭示了离子型谷氨酸受体的生理学不能局限于流动离子，并涉及控制健康和疾病中突触传递的其他方面。
近日，法国波尔多大学Julien P. Dupuis等人在Neuron发表重要综述，总结了神经可塑性和认知相关的突触后NMDAR信号的新维度，如NMDAR复合物的纳米级组织、其活性依赖性再分配和非离子性信号能力。同时，还讨论了这些过程的失调如何直接导致NMDAR功能障碍相关的脑疾病。
1、NMDAR的组装和转运
从它们在内质网中的合成到它们在突触中的插入，NMDAR通过一系列细胞器和隔室进行运输，遵循已被充分描述和最近综述过的途径[Fig.1]。了解NMDARs是如何在突触内组织的一直是一个深入的研究领域。超分辨率成像的出现揭示了受体组织的紧密性，首次观察到表面和细胞内GluN2A-和GluN2B-NMDAR的纳米级分布。突触GluN2A-和GluN2B-NMDARs的纳米级组织在海马神经元中是不同的。只有一小部分（30%）GluN2A-和GluN2B-NMDARs纳米结构域在海马突触内重叠。
Figure 1 神经元内NMDAR结构与转运NMDAR和许多其他神经递质受体是在海马突触的纳米结构域内组织的，这一事实强化了突触后复合体是一个高度分区化的结构，纳米聚集似乎是突触后蛋白质组织的主要特征。随着GluN2A-和GluN2B-NMDARs的纳米级组织的分化，当动作电位序列触发细胞内钙的大量局部增加时，这些受体可能不同倾向地产生钙依赖性失活。
使用整体（例如，光漂白后的荧光恢复）或单分子（例如，单纳米颗粒跟踪）成像方法进行的体外和离体研究表明，在特定的观察时间点，只有20%至50%的突触NMDAR是可移动的[Fig.2]。NMDARs在神经元表面没有表现出不受限制的布朗运动这一事实反映了多种生物物理约束的存在（例如，蛋白质-蛋白质相互作用、异质性脂质组成和粘度）。
Figure 2 NMDAR在海马神经元质膜上的组织与扩散总之，NMDAR表面的扩散和分布似乎受到多种因素的严格控制。表面NMDAR不断感知其直接环境，并在给定时间将局部影响的总和转化为表面扩散和位置的调整。从进化的角度来看，这种高度的调控可能是祖先分子可塑性的装置。许多调节机制仍有待确定，NMDAR表面组织和表面扩散的活性依赖性或疾病相关调节的生理意义是有待探索的全新领域。
2、NMDAR在长期突触可塑性中的
非经典作用
2.1 突触NMDAR数量的活性依赖性变化：NMDAR-LTP和-LTD
NMDAR作为AMPARs数量长期上调或下调的触发因素之关键作用外，越来越多的证据表明，NMDAR本身也有助于突触信息传递，并经历活动依赖性重塑和长期可塑性。它与AMPAR介导的突触传递可塑性同时或独立地表达。通常，NMDAR-LTP和-LTD的诱导都需要NMDARs的激活以及胞浆Ca2+浓度的升高，可塑性的方向可能取决于引发的内部Ca2+瞬变的幅度。
2.2 突触NMDAR特性和组成的活性依赖性变化
NMDAR的可塑性也可以来自受体特性的改变，而不是数量。还可能包括突触NMDAR组成的重塑。事实上，神经元成熟、视觉或嗅觉体验、稳态或活动引发的长期可塑性和记忆形成都伴随着GluN2B-NMDAR贡献的减少和GluN2A-NMDAR贡献的增加[Fig.3A]。通常，增加GluN2B-NMDAR的作用将有利于LTP的诱导，而增加GluN2A-NMDAR的作用将进一步提高LTP的阈值。
最近的研究揭示了GluN2A和GluN2B-NMDARs不是随机分布在突触上，而是组织在不同且基本上不重叠的纳米结构域中，并且与CaMKIIa的相互作用是组织GluN2B-NMDAR的关键。
突触处的NMDARs信号传导可能来自GluN2A-和GluN2B-NMDAR复合物的纳米级镶嵌，其中（1）稳定的GluN2A-NMDAR纳米结构域充当离子性钙提供方以触发激酶活化，而（2）不稳定的Glu2B-NMDAR穿梭并为细胞内信号伴侣提供结构支架[Fig.3B]。
Figure 3 海马谷氨酸能突触中NMDAR依赖性长期突触可塑性3、NMDAR在神经和精神疾病中的
非典型功能障碍
抗NMDAR功能障碍的治疗尝试一直失败。这种失败的一种可能解释是，大多数策略都只针对NMDAR通道特性，相比之下，很少有人尝试作用于NMDAR传递的其他维度（例如，表面扩散、突触/突触外平衡），这可能是创新治疗干预的一个很有前途的领域。
Figure 4 脑病理中NMDAR功能的改变：一个多层次模型3.1 抗NMDAR脑炎
NMDARs的非典型改变在脑部疾病中具有直接病因作用的第一个证据来自自身免疫性疾病，即抗NMDAR脑炎。在海马神经元中进行的单个纳米颗粒跟踪实验表明，NMDAR-Abs在暴露后不久，深刻地改变了NMDARs的表面扩散和组织，同时诱导突触NMDAR快速扩散和突触外受体的重组。而NMDAR-Abs不会急性改变NMDAR通道特性[Fig.4B]。
3.2 GRIN疾病
全外显子组测序最近发现了GRIN基因的大量遗传变异。这些致病性变异导致广泛的神经发育障碍，归类为GRIN障碍，其特征是类似的智力残疾和其他障碍综合征（癫痫、自闭症、运动障碍、精神分裂症或行为障碍）。这些变体聚集在NMDAR亚基的特定区域（NTD、ABD、TMD和羧基末端结构域[CTD]），并可导致独特的功能损伤[Fig.4C]。
3.3 阿尔茨海默病
β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集在阿尔茨海默病（AD）的发展中起着重要作用，特别是通过影响兴奋性神经传递。Aβ以多种方式干扰NMDARs突触功能，并损害其表面表达和功能，对GluN2B-NMDAR具有明显的倾向，从而阻断突触可塑性，导致树突棘丢失和记忆缺陷。因此，异常的非离子性NMDAR信号传导作为AD突触功能障碍的一个新特征出现，并增加了NMDAR跨膜和胞质支架（即EphB2R、PSD-95）的表达，可能代表了缓解与该疾病相关的突触和认知缺陷的新治疗策略[Fig.4D]。
总结与展望
本文中强调了NMDAR信号传导的几个新发现的维度，还强调了配体结合和蛋白质-蛋白质相互作用如何改变纳米尺度的组织，非常规NMDAR亚型在整个大脑中表达以支持特定功能的位置和比例，或者通过非离子性NMDAR信号传导可以引发树突棘的结构可塑性。这些过程的异常失调可能直接参与NMDAR功能障碍相关脑疾病的病因，推进该领域的探索有助于确定新的靶点和确定治疗干预的创新策略。
最后，弄清楚非常规三异聚体或GluN3A-NMDAR的功能障碍会如何影响大脑状态将是主要的兴趣所在。GluN1/3A兴奋性甘氨酸受体独特的生物物理和门控特性、细胞类型选择性和区域限制性表达可能使其成为有利的药物靶点，而这些靶点可能不易受到针对普遍表达的经典NMDAR的化合物的不良影响。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.05.002
参考文献
Dupuis, Julien P et al. “NMDA receptor functions in health and disease: Old actor, new dimensions.” Neuron, S0896-6273(23)00344-6. 17 May. 2023, doi:10.1016/j.neuron.2023.05.002
