近日，西京医院心身科王化宁、彭正午教授团队在rTMS治疗抑郁的机制研究中，发表两篇高质量文章。
研究成果一
《高频rTMS通过调节内源性大麻素信号传导来调节小鼠海马体和前额叶皮质的神经振荡》，IF=6.533，发表于Journal of Affective Disorders杂志，中科院二区Top期刊。
重度抑郁症是一种慢性进行性疾病，影响全球数百万人，带来了巨大的经济和社会负担。神经振荡在rTMS的抗抑郁作用中发挥了重要作用。然而，高频rTMS（HF-rTMS）对内侧前额叶皮质（mPFC）和海马（HPC）神经振荡的影响及其分子机制尚未完全阐明。
实验一：
使用慢性不可预测轻度应激（CUMS）小鼠模型来观察HF-rTMS对抑郁样行为、对HPC和mPFC中内源性大麻素（ECS）成分的表达以及腹侧HPC(vHPC)-mPFC的局部场电位（LFP）的影响。
实验二：
使用CB1R拮抗剂AM281或单酰基甘油脂肪酶（MAGL）抑制剂JZL184评估ECS对vHPC-mPFC的LFP的作用以及rTMS的抗抑郁作用。
实验三：
进一步使用谷氨酸能-CB1R（vGlut1-CB1R-KO）和GABAergic-CB1R（GAD2-CB1R-KO）敲除小鼠来评估CB1R在rTMS抗抑郁作用中的兴奋性或抑制性神经元中的作用。具体实验流程如下图：
图1 实验一、实验二设计图▪ rTMS治疗参数：
使用武汉依瑞德医疗设备新技术有限公司生产的TMS设备和动物线圈（Y064），频率为15Hz，40%的机器最大输出强度，每个序列20个脉冲，间隔3s，重复50次，线圈中心点与小鼠顶骨平行。伪刺激为线圈在小鼠头部上方10cm处，每天一次，每次4min，持续一周。
▪ 行为测试：
蔗糖偏好试验（SPT）→开放场地试验（OFT）→尾部悬架试验（TST）
▪ WB：
以[2H8]2-AG和[2H8] AEA为内标，通过高效液相色谱-质谱（HPLC-MS）对N-花生四烯酸氨基乙醇（AEA）和2-花生四烯酸甘油（2-AG）进行定量；通过蛋白质印迹法检测ECS组分。
▪ LFP记录：
内侧前额叶皮质和腹侧海马的CA1区域。
▪ 结果：
1. 经颅磁刺激可改善抑郁样行为，并调节mPFC和vHPC的振荡功率和同步性。
2. 经颅磁刺激治疗可调节CUMS小鼠mPFC和海马中的内源性大麻素。
3. JZL184具有抗抑郁样作用，而rTMS的抗抑郁样作用可被AM281阻断。
4. GABAergic-CB1R缺失产生了抗抑郁效应，而谷氨酸能-CB1R缺失削弱了rTMS的抗抑郁作用。
▪ 结论：
内源性大麻素系统介导了抗抑郁作用，并参与了高频rTMS的vHPC-mPFC中LFP的调节。
▪ 局限性：
未观察到rTMS对场电位调节的直接影响。此外，ECS的区域特异性调控在rTMS抗抑郁作用中的作用尚不清楚，细胞特异性CB1R敲除对mPFC和vHPC神经元振荡的影响有待进一步研究。
研究成果二
《rTMS改善了暴露于慢性不可预知温和应激模型下的小鼠的抑郁样行为并调节了肠道微生物群和中长链脂肪酸》，IF=7.035，发表于CNS Neuroscience & Therapeutics杂志，中科院一区Top期刊。
重复经颅磁刺激（rTMS）是一种临床上有效的抑郁症治疗方法。然而，rTMS对抑郁症中脂肪酸（FAs）代谢和肠道微生物群组成的影响还没有得到证实。
▪ 方法：
小鼠在暴露于慢性不可预知温和应激模型（CUMS）后，连续7天接受rTMS（15Hz，1.26T）治疗。对小鼠的抑郁样行为、粪便中的肠道微生物群组成以及血浆、前额叶皮质（PFC）和海马（HPC）中的中、长链脂肪酸（MLCFA）进行评估。
▪ 结果：
CUMS的构建引起肠道微生物群和脂肪酸发生了显著变化，尤其是肠道微生物群和脑中多不饱和脂肪酸（PUFAs）的多样性。15Hz rTMS治疗缓解了抑郁样行为和部分正常化CUMS诱导的微生物群和MLCFA的改变，特别是海马和前额叶皮质（PFC）中蓝细菌、放线菌群的丰度和多不饱和脂肪酸（PUFA）的水平。
▪ 结论：
本研究结果提示rTMS能够缓解抑郁样行为，并部分正常化肠道微生物群的生态失调和脂肪酸代谢紊乱。rTMS调节了与神经递质和肠道炎症相关的蓝细菌、变形菌和放线菌的丰度。此外，rTMS还能调节血浆和脑组织中脂肪酸（主要是PUFAs）的水平，尤其是增加海马和PFC中DAH、EPA的水平。
这些研究结果表明rTMS抗抑郁作用可能与调节肠道菌群和PUFAs代谢有关。本研究结果为揭示物理刺激与代谢的关系提供了新的方法，也为进一步研究rTMS的抗抑郁作用提供了新的思路。
专家简介
王化宁
空军军医大学西京医院
心身科主任
中华医学会精神病学分会委员
中国医师学会精神科分会常务委员
中国研究型医院学会心理与精神病学专业委员会副主任委员兼秘书长
陕西省高校青年创新团队带头人
独立主持多项国家和军队重点科研项目，相关研究成果先后获国家科技进步二等奖1项、军队科技进步一等奖1项。
2015年被共青团中央授予“全国青年岗位能手标兵称号”。
彭正午
空军军医大学
卫生毒理学博士
空军军医大学第一附属医院副研究员，西京医院行为学实验室PI。
主持国家自然科学基金2项，参与国家级、省级自然科学基金及创新性等各类项目37项。累计发表学术论文130余篇：包括SCI论文61篇，核心期刊论文70余篇。
担任Frontiers in neuroscience、Frontiers in cellular neuroscience和Medicina杂志副主编；担任Neural Regeneration Research青年审稿专家，同时为30余个期刊审稿人。
☞ 参考文献：
1. High-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation regulates neural oscillations of the hippocampus and prefrontal cortex in mice by modulating endocannabinoid signalling. J Affect Disord. 2023 Jun 15;331:217-228.
2. CNS Neuroscience Therapeutics - 2023 - Zhou - rTMS ameliorates depressive‐like behaviors and regulates the gut microbiome.
