自从发现GABA在大脑中存在70多年以来，GABA一直被认为是一种主要的抑制性神经递质。GABA通过胞吐介导的突触前GABA释放和突触后低亲和力GABAA受体（GABAAR）激活在快速抑制性突触传递中的作用，一直是后续研究的主要焦点。与GABA在时相性（phasic）抑制中的突触作用相反，20世纪90年代中期的研究发现，细胞外GABA对小脑和海马兴奋性颗粒细胞的作用缓慢而持久，称为紧张性（tonic）抑制。
2010年代初，发现GABA也起到胶质递质的作用，说明GABA活动状态（GABA tone）并不完全与神经元有关。这一进展不仅阐明了非神经元细胞类型，特别是星形胶质细胞在GABA合成、释放和清除中的关键作用，而且为理解GAB活动状态在大脑中的生理和病理功能奠定了基础。因此，越来越多的研究正在揭示GABA活动状态在学习和记忆、感觉处理和运动协调等认知功能中的作用。
近日，韩国大田基础科学研究所认知与社会中心Eunji Cheong和C. Justin Lee等在Nature Reviews Neuroscience上发表重要综述，其主要目的是全面概述目前对大脑中GABA活动状态的理解。
1.GABA活动状态调节
大脑中的GABA状态主要由脑细胞产生和调节，特别是星形胶质细胞和神经元，这是由于血脑屏障对GABA的不渗透性。GABA状态的调节由三个主要过程组成：GABA的生物合成、GABA的释放和GABA清除。
1.1 GABA生物合成
GABA主要通过谷氨酸的脱羧作用或腐胺的降解作用合成。谷氨酸的脱羧作用是由谷氨酸脱羧酶65（GAD65）和GAD67（分别称为GAD2和GAD1）介导，它们可以在同一抑制性神经元的不同位置表达。除了神经元外，GAD65和GAD67在非神经元细胞中表达，如少突胶质细胞、小胶质细胞和脑膜细胞。星形胶质细胞和神经母细胞仅表达GAD67，而脉络丛中的上皮细胞仅表达GAD65。
Putrescine是一种有机二胺分子，是大脑中GABA合成的第二个关键前体。自从发现GAD非依赖性GABA合成以来，通过腐胺降解的GABA合成已经得到了严格的研究。Putrescine降解由两种使用不同氧化酶的机制介导：单胺氧化酶B（MAO-B）和二胺氧化酶（DAO）。MAO-B依赖性GABA合成需要四个步骤（乙酰化、氧化、脱氢和脱乙酰化），而DAO依赖性GABA合成只需要两个步骤（氧化和脱氢）。
总之，GABA合成是调节GABA活动状态的的主要因素。特别是，星形胶质细胞中GABA的合成对大脑中GABA活动状态有显著贡献。GAD依赖性GABA合成似乎对GABA活动状态的贡献最小，而MAO-B依赖性GABA合成主要发生在星形胶质细胞中，并调节小脑和纹状体的GABA活动。DAO依赖性GABA合成发生在多巴胺能神经元中，也发生在丘脑星形胶质细胞中，后者调节丘脑GABA状态。
1.2 GABA释放
细胞内合成的GABA从脑细胞中释放以调节GABA活动状态，但GABA释放的机制因细胞类型而异，甚至在同一细胞类型内也是如此。GABA可以通过囊泡胞吐作用间接释放，也可以通过GABA转运蛋白（GATs）或GABA可渗透通道直接从细胞质释放到细胞外空间。此外，也有提出非神经元细胞来源的GABA的囊泡释放作为GABA活动状态的来源。释放到细胞外GABA的数量构成GABA活动状态，并通过诱导tonic GABA电流来调节突触传递和认知功能。
Figure 1 GABA释放方式
1.3 GABA清除
GABA的清除可分为GABA摄取和GABA降解，分别涉及GATs从细胞外去除GABA和GABA降解酶从细胞内去除GABA[Fig.2]。GATs摄取GABA，除非另有说明，则意味着从细胞外清除GABA，但也可以称为“正向转运”。GATs属于钠-神经递质转运体家族。有六种GATs（GAT1、GAT2、GAT3、甜菜碱-GABA转运蛋白、肌酸转运蛋白1和牛磺酸转运蛋白），其中GAT1和GAT3在大脑中高度表达，并对GABA摄取做出主要贡献。
Figure 2 GABA的清除被摄取的GABA，除非进行再循环，否则在线粒体中通过GABA降解酶GABA-T降解。GABA-T通过将GABA转化为琥珀酸半醛来启动GABA降解，然后通过琥珀酸半醛脱氢酶（SSADH）将其转化为琥珀酸。当琥珀酸进入Krebs循环（三羧酸循环）时，降解循环完成。因为GABA-T催化的反应是可逆的，所以从琥珀酸半醛合成GABA也是可能的。
总之，GABA活动状态是通过GATs清除细胞外GABA和GABA-T和SSADH降解细胞内GABA来稳态维持的。另外，星形胶质细胞被确定为GABA活动调节的关键细胞类型[Fig.3]。通过参与GABA调节，星形胶质细胞可以积极调节神经元的兴奋性，并有助于大脑的认知功能。
Figure 3 星形胶质细胞调节GABA活动状态2. Tonic GABA电流
当GABA作用于高亲和力突触外GABAARs时，GABA活动诱导紧张性GABA电流。因此，这与GABA作用于位于突触间隙的低亲和力GABAARs时诱导的时相性GABA电流不同。GABAAR激活对突触功能和可塑性具有显著的多样性和复杂性影响[Fig.4]。
一方面，由于局部细胞内氯离子（Cl–）浓度[Cl–]和Cl–（ECl）的平衡电位可变，tonic GABA电流可以使胞体的膜电位超极化或去极化。另一方面，由tonic GABA电流驱动的电分流（shunting）几乎总是抑制神经元的兴奋性并加速突触事件的动力学。据报道，Tonic GABA电流抑制胞体和沿着无髓鞘的无分支轴突的神经元放电，尽管它在这些区域中诱导去极化。这表明，紧张性GABA电流的抑制作用可能主要是通过分流，而不是通过调节膜电位。
在单个突触中，局部[Cl-]in和ECl的范围具有更大的变化能力，这取决于钠-钾-氯协同转运蛋白1（NKCC1）和钾-氯共转运蛋白2（KCC2）的局部活性，导致tonic GABA电流对突触功能的功能高度多样化。在突触前部位，tonic GABA电流减少或促进兴奋性和抑制性突触的突触前释放概率，这取决于局部[Cl-]in和ECl。突触后紧张性GABA电流已被揭示主要抑制θ爆发诱导的长时程增强（LTP）和尖峰时间依赖性LTP，其抑制作用可能因LTP诱导的机制而异。
Figure 4 Tonic GABA电流介导多种亚细胞定位依赖性效应3. 认知功能中的Tonic 抑制
因为tonic GABA电流是大脑状态的重要调节剂。Tonic抑制在一分钟到一小时的时间尺度上调节大脑中的突触传递，这与大脑状态变化的缓慢时间尺度非常吻合。相比之下，突触GABAARs的时相性抑制在毫秒的时间尺度上发挥作用。Tonic GABA电流似乎对学习记忆、运动功能和焦虑产生抑制作用，对感觉加工和警惕状态产生增强作用，并对成瘾行为产生双向影响。
以学习和记忆为例。在海马中，tonic GABA电流在调节学习记忆中起着重要作用，主要由DG、CA1和CA3锥体神经元中的α4βδ-GABAARs和α5βγ2-GABAARs介导。研究表明，异常增加的tonic GABA电流会破坏学习和记忆。大脑其他区域的GABA电流也会抑制学习和记忆。将THIP（一种δ-GABAAR激动剂）注入背内侧丘脑会影响恐惧消退学习，而在背内侧丘脑中条件性敲除α4-GABAAR会促进恐惧消退学习。
总结展望
在这篇综述中，旨在全面概述大脑中的GABA活动状态是如何在各种脑细胞中通过GABA合成、释放和清除的不同机制动态调节的。并特别强调星形胶质细胞在调节大脑GABA活动状态中的关键作用。星形胶质细胞具有合成、释放和清除GABA所需的所有机制，并且与介导tonic GABA电流诱导的神经元突触外GABAARs非常接近，这使得它们非常适合通过在缓慢的时间尺度上调节GABA活动来控制各种高级认知功能。
总之，tonic GABA电流的认知功能超越了单纯的抑制，为未来研究在正常和异常精神状态下的生理和病理生理作用中的GABA活动调节奠定了基础。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41583-023-00724-7
参考文献
Koh, Wuhyun et al. “GABA tone regulation and its cognitive functions in the brain.” Nature reviews. Neuroscience, 10.1038/s41583-023-00724-7. 26 Jul. 2023, doi:10.1038/s41583-023-00724-7
