阿尔茨海默病(AD)是一种神经退行性疾病，AD大脑中淀粉样蛋白-β前体蛋白(APP)的过度表达导致APP胞内结构域(AICD)通过C端Fe65-PTB2相互作用与Fe65蛋白结合，进而触发淀粉样蛋白-β的分泌，从而导致AD的发病。
2023年10月23日，香港浸会大学李敏、 Ashok Iyaswamy、芝加哥大学Joyce Chen及Abhimanyu Thakur共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=39）在线发表题为“Fe65-engineered neuronal exosomes encapsulating corynoxine-B ameliorate cognition and pathology of Alzheimer’s disease”的研究论文，该研究通过对海马神经元细胞来源的外泌体进行工程改造，使其过表达Fe65，从而开发出一种新的基于外泌体的靶向药物递送系统，该系统将corynoxin-B (Cory-B，一种自噬诱导剂)携带到AD小鼠大脑中APP过表达的神经元细胞中。
Fe65修饰的HT22海马神经元细胞源性外体(Fe65-EXO)装载了Cory-B (Fe65-EXO-Cory-B)，劫持了信号通路并阻断了Fe65与APP之间的自然相互作用，从而实现了Cory-B的APP靶向递送。值得注意的是，Fe65-EXO-Cory-B诱导表达APP的神经元细胞自噬，从而改善AD小鼠的认知能力下降和发病机制，这表明Fe65-EXO-Cory-B可能是一种有效的AD治疗干预手段。
由于痴呆症患者的需要，出现了日益严重的健康危机，需要立即予以关注。目前，预计全球有超过4000万人患有阿尔茨海默病(AD)。随着人口老龄化的持续，AD的发病率预计将大幅上升。阿尔茨海默病是一种进行性疾病，由海马神经元损伤、淀粉样斑块积累、tau蛋白过度磷酸化和神经原纤维缠结(NFTs)引起。阿尔茨海默病的特点是影响或破坏大脑中与记忆相关的各个区域的神经元，包括海马体和内嗅皮层。随后，它会影响大脑皮层中与社会行为、推理和语言处理相关的部分。AD的主要病理因素是淀粉样斑块、tau蛋白的过度磷酸化和NFTs的发生现有的治疗方案包括乙酰胆碱酯酶抑制剂、N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)拮抗剂(美金刚胺)、分泌酶抑制剂、淀粉样蛋白结合剂和tau蛋白磷酸化抑制剂，这些治疗方案只专注于改善症状或减缓损伤的进展。这些药物在影响阿尔茨海默病发病机制和进展方面的能力有限，因此需要更有效的替代治疗。
传统医学在阿尔茨海默病的治疗中具有增强认知功能的作用，近十年来备受关注最近，一种来自药用植物钩藤属(Uncaria rhynchophyla)的天然自噬诱导剂Cory-B被发现对AD和帕金森病(PD)都有效。Cory-B等柯诺辛碱异构体可通过诱导神经元细胞自噬来降低淀粉样蛋白β肽和淀粉样蛋白β前体蛋白(APP)的水平尽管如此，对柯诺辛碱异构体的脑渗透性差导致脑生物利用度降低，表明通过血脑屏障(BBB)的通道较差。因此，有必要开发一种具有AD大脑特异性靶点的新型给药系统(NDDS)。
天然存在的纳米囊泡，如外泌体，可以作为有效的递送载体。外泌体是直径约30 - 200nm的细胞外囊泡(EVs)，由大多数细胞类型在其细胞外环境中分泌，存在于包括血液和脑脊液在内的生物体液中。重要的是，基于外泌体的NDDS具有生物相容性、先天稳定性、低免疫原性和表面可调性等关键优势，从而具有靶向能力。此外，外泌体可以穿过血脑屏障，值得注意的是，自体外泌体更容易被受体细胞内化，这通常被称为归巢效应。因此，可以对自体外泌体进行基因修饰，使其携带特定受体的配体，并以极高的稳定性运送货物在该系统中，由海马神经元产生的Fe65工程外泌体被用于将Cory-B递送到AD小鼠模型的大脑。这种基于外泌体的靶向递送系统可能为治疗阿尔茨海默病提供有前途的方法。
AD的进展一直与通过Beclin-1 (BECN1)破坏自噬-溶酶体降解途径有关，Beclin-1在LC3B-I脂化到LC3B-II并诱导自噬通量中起着至关重要的作用。有趣的是，BECN1已被发现通过对溶酶体降解的分选在膜APP的内化中发挥作用。BECN1的激活通过将ATG5和ATG7募集到质膜上启动自噬途径。在这些蛋白质的帮助下形成的自噬体包裹着细胞物质，如受损的细胞器和错误折叠的蛋白质。然后自噬体被移动到溶酶体，在那里它与溶酶体膜结合，分解自噬体的内容物。因此，Fe65-EXO-Cory-B作为一种潜在有效的AD靶向治疗方法，可以作为改善AD发病机制的干预手段。
总的来说，该研究证明了基于工程外泌体的靶向药物递送适用于其他脑部疾病，如胶质瘤、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症。值得注意的是，Fe65-EXO-Cory-B诱导表达APP的神经元细胞自噬，从而改善AD小鼠的认知能力下降和发病机制，这表明Fe65-EXO-Cory-B可能是一种有效的AD治疗干预手段。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41392-023-01657-4
参考文献
Iyaswamy A, Thakur A, Guan XJ, Krishnamoorthi S, Fung TY, Lu K, Gaurav I, Yang Z, Su CF, Lau KF, Zhang K, Ng RC, Lian Q, Cheung KH, Ye K, Chen HJ, Li M. Fe65-engineered neuronal exosomes encapsulating corynoxine-B ameliorate cognition and pathology of Alzheimer's disease. Signal Transduct Target Ther. 2023 Oct 23;8(1):404. doi: 10.1038/s41392-023-01657-4. PMID: 37867176; PMCID: PMC10590775.
