交叉学科
Interdisciplinary
分析神经元的各项特征有助于从基础层面解析和理解大脑的结构和功能，近年来形态学、电生理学和转录组学三个方面对神经元进行分类取得了显著进展，其中神经元的三维形态结构分析至关重要。随着大规模脑标记、三维成像、单细胞神经元重建技术的大幅提升，全脑范围的神经元形态重建愈益普遍，对描述复杂神经元形态也提出了新的要求。神经元三维结构传统分析依赖于顶点分析、扇入式分析、分形分析、L-Measure等特征计量方法和BlastNeuron，NBlast等结构相似性对比方法，在三维形态比较的准确性和鲁棒性方面易受神经元复杂结构和神经元位置空间配准的影响，针对长程投射神经元的形态学分类尚处于初级阶段。
2023年12月13日，东南大学-艾伦脑科学研究所联合中心彭汉川团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Patterns上发表了题为“DSM: Deep Sequential Model for Complete Neuronal Morphology Representation and Feature Extraction”的研究论文，通过序列化表征神经元投射，以自然语言处理方式解码神经元形态结构，实现了神经元形态特征的高精度分类。
在此研究课题中，提出了深度序列模型（DSM），是一种将神经元在全脑空间的投影路径编码为可计算的特征进行定量分析的策略，将神经元树状拓扑结构转化为序列组织形式，表征神经元的完整结构形态，从而更全面准确地进行细胞分型。基于该特征编码，团队建立了一个开源数据库，并提供在线快速检索神经元形态和细胞分类的服务。
区别于传统形态特征提取方式，这种序列模型重点关注细胞投射，以投射起始点和终止点为准，形成了神经元在大脑中的方向轨迹，定义了投射顺序的“自然语言表达”。该数据结构类比文本基本结构，一个节点由一个单词转化为神经元分支节点，语言的逻辑关系转化为神经元空间结构的连接关系，从而成功将文本分类处理的技术引入投射路径分析的研究。针对细胞分型，分层注意力网络模型DSM-HAN训练得出的结果准确率高达92.76%，优于大部分分类网络，如图卷积模型（GCN）、TextRNN等。为了进一步测量细胞间的相似度，研究人员训练了一个序列自动编码器模型（DSM-AE），其中每个神经元都用投射强度和对应脑区顺序的信息进行编码。通过在多个开源形态重建数据集上的测试,印证DSM-AE不仅在发现神经元亚型上表现优异，而且具有捕捉关键特征的能力。
简言之，该研究工作提出了一种针对长程投射神经元的新型定量特征描述和分析的方法，破译了神经元投射路径，显著提高了神经元细胞分型的准确性，为创建神经元知识图谱提供了一种崭新的思维模式。
东南大学-艾伦脑科学研究所联合中心彭汉川教授为该论文的通讯作者，东南大学脑科学与智能技术研究院、东南大学生物科学与医学工程学院熊烽博士研究生和东南大学生物科学与医学工程学院谢芃教授为该论文的共同第一作者。该研究部分研究人员分别获东南大学双一流建设、国家自然科学基金、浙江省之江实验室BioBit合作科学计划，和腾讯公司的项目支持。
作者专访
Cell Press细胞出版社特别邀请熊烽博士研究生进行了专访，请他为大家进一步解读。
CellPress：
您能简要介绍一下这项工作中突出的两点吗？
熊烽博士研究生：
可靠、高效的神经元形态表征对于确定神经元细胞类型至关重要，这是理解复杂大脑图谱的关键问题。我们首先意识到神经元的全脑投射信息是识别细胞类型的关键特征，但是在大多数特征提取方法中却被忽视，所以在研究中，我们提出了一种深度学习框架（深度序列模型，DSM）充分利用完整神经元的投射表征它的形态。此外，因为DSM 模型将神经元拓扑组织为脑区的序列表示，我们同时提出，可以对鼠脑的脑区进行特征编码，产生的脑区编码充分反映了脑区间的相对位置。结果显示，DSM可以对神经元形态进行有效的分类，且针对脑区的编码也具有显著的鲁棒性。
CellPress：
研究过程中是否遇到困难，您和您的团队是如何解决的？
熊烽博士研究生：
数据质量对于下游分析至关重要。因此，数据的质量检查并清理数据是研究中我们所要面临的第一个挑战。在本研究中，采取了一系列预处理步骤来确保数据质量。例如，我们保证了神经元拓扑连接的正确性，筛除了神经元结构的细小分叉。我们还对神经元重建后的节点进行了采样，以减少计算规模等。
为了进行方法比较，我们还获取了两个外部神经元重建数据集。这外部数据的神经元的分类结果与我们的训练数据存在些许差异，因此我们又手动标记了大量细胞进行确认。
CellPress：
团队后续的研究计划是怎么样的？
熊烽博士研究生：
在这项工作中，我们探索了小鼠神经元全脑投射模式的多样性，并利用该特征来定义细胞类型。我们的下一个项目是进一步研究单个神经元间的联结。因为细胞的投射反映了源脑区和目标脑区的可能连接关系，但实际上，来自这些脑区的细胞间连接才是大脑回路的真正组成部分。我们将继续这部分研究，产生更多的成果。
本文参考文献
1. Peng, H., Xie, P., Liu, L. et al. Morphological diversity of single neurons in molecularly defined cell types. Nature 598, 174–181 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03941-1.
2. Qu, L., Li, Y., Xie, P. et al. Cross-modal coherent registration of whole mouse brains. Nat Methods 19, 111–118 (2022). https://doi.org/10.1038/s41592-021-01334-w.
3. Han, X. et al. Whole human-brain mapping of single cortical neurons for profiling morphological diversity and stereotypy. Science Advances, 9(41). (2023) https://doi:10.1126/sciadv.adf3771.
作者简介
熊烽
博士研究生
熊烽，于2019年加入东南大学脑科学与智能技术研究院，目前是在读博士生研究生。他的研究重点是单神经元形态表征和连接、以及利用计算技术进行单细胞转录组分析，同时在网络分析和深度学习应用方面也有丰富经验。先后参与了神经元形态重建的自动配准、神经元形态分析分类等相关研究，作为共同作者发表了多篇论文（Peng，et al，2021；Qu，et al，2022；Han，et al，2023），2023年，以第一作者在Patterns发表了DSM论文。
东南大学科学与智能技术研究院在全脑神经元可视化、重建、配准、分析、建模等领域取得了开创性的重要研究成果，在多个顶级期刊发表了一系列高质量论文，入选2021中国生命科学十大进展。目前专注于脑科学、类脑人工智能、脑计算机接口、儿童认知发展和脑疾病等领域的多个前沿项目，大力开发新技术，欢迎对以上领域有兴趣的团队或个人加入研究团队（allencenter@pub.seu.edu.cn）。
相关论文信息
▌论文标题：
DSM: Deep sequential model for complete neuronal morphology representation and feature extraction
▌论文网址：
https://www.cell.com/patterns/fulltext/S2666-3899(23)00298-2
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.patter.2023.100896
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