撰文｜周航，王青
帕金森病（Parkinson's disease, PD）是一种常见的神经退行性疾病，患者通常表现出运动迟缓、肌肉僵硬和震颤等典型症状1。然而，目前普遍认为PD患者也会出现非运动性症状，并且这些非运动性症状对生活质量的影响往往更甚2。这些非运动性问题可能比传统的运动障碍提前数年发生，但由于其较为隐匿且不易被识别或与PD关联起来，导致漏诊情况频发。因此，越来越多地重视识别和处理PD相关的非运动性问题变得尤为重要3。视网膜和中枢神经系统具有相同的胚胎起源，一种观点认为视网膜可以视为中枢神经系统的延伸，其病变可能映射出大脑的异常4，因此，视网膜可能可以作为监测中枢神经系统病变的一个窗口。与该理论相符的是，在PD的尸检及动物模型的视网膜中都观察到了α-突触核蛋白（α-synuclein, α-syn）的沉积5。临床上也发现PD 患者显示出以视网膜神经纤维层（Retinal Nerve Fiber Layer, RNFL）和神经节细胞-内丛层（Ganglion Cell-Inner Plexiform Layer, GCIPL）厚度减少为特征的视网膜退行性改变 ，并与PD运动和非运动症状相关6-9。因此，视网膜厚度或可作为评估 PD 风险及进展的生物标志物。但目前证据主要揭示了两者的相关性联系，明确的因果关系尚未建立。
2023年12月13日，南方医科大学珠江医院神经内科王青课题组在NPJ Parkinson’s disease (IF=8.7) 上发表了题为“Mendelian randomization reveals association between retinal thickness and non-motor symptoms of Parkinson's disease”的研究论文。周航，沈壁标，黄梓峰，祝淑贞为论文共同第一作者，王青教授为论文通讯作者。该文章通过孟德尔随机化研究的方法对视网膜神经纤维层（RNFL）、视神经节细胞内丛状层（GCIPL）厚度与帕金森病（PD）的因果关联进行了探讨。从遗传学的角度提供了RNFL、GCIPL厚度与PD非运动症状（便秘、抑郁、失眠、快速眼动睡眠障碍）之间的关联证据。突显了视网膜厚度作为PD非运动症状的生物标志物的潜力。
该研究获取了目前最大样本量的RNFL厚度、GCIPL厚度（31,434 名受试者）10，以及PD发病风险11（33,674 例PD患者，449,056 名对照个体）、发病年龄12（17,996 例PD患者）、PD进展相关症状指标13（4093 例PD患者）的GWAS汇总数据。并采用了一系列质量控制步骤对SNPs进行筛选，包括：挑选全基因组关联性显著的SNPs (P值图1所示。
图1. 孟德尔随机化分析流程图 （图源：Hang Zhou et al., NPJ Parkinson’s disease, 2023）SNPs工具变量特征
根据图1所示流程筛选SNPs后，用于进一步分析的与RNFL或GCIPL厚度相关的SNPs数量介于7到21个。所有SNPs的F统计量均大于10，且每组暴露-结果 SNPs 的平均 F 统计量在 42.78 至 61.48 之间，这些 SNPs 能解释的相应暴露因素变异比例的 0.95% 到 3.59%，表明它们与RNFL或GCIPL厚度具有稳健的关联，从而降低了弱工具变量偏差的可能性14。
遗传学预测的RNFL、GCIPL厚度与帕金森病非运动症状相关
该研究未发现RNFL、GCIPL厚度与PD风险以及发病年龄有显著的统计学关联，然而，该研究发现了RNFL、GCIPL厚度与PD进展中相关非运动症状之间存在因果关联。基于遗传预测的RNFL变薄与PD患者便秘风险降低存在统计学显著的因果效应 (OR = 0.854, 95% CI (0.782, 0.933), P 此外，研究还发现了提示性的证据表明RNFL厚度降低与UPDRS总分下降有关 (β = −0.042, 95% CI (−0.079, 0.005), P = 0.025)，GCIPL厚度降低与PD患者便秘风险降低有关 (OR = 0.901, 95% CI (0.821, 0.988), P = 0.027)，但是与PD患者发生抑郁 (OR = 1.103, 95% CI (1.016, 1.198), P = 0.020)、失眠 (OR = 1.090, 95% CI (1.013, 1.172), P = 0.021)、快速眼动睡眠障碍（Rapid eye movement sleep behaviour disorder, RBD） (OR = 1.198, 95% CI (1.061, 1.352), P = 0.003) 的风险增加有关（图2）。
图2. 乘法随机效应的逆方差加权模型评估的孟德尔随机化结果森林图（图源：Hang Zhou et al., NPJ Parkinson’s disease, 2023）
综上所示，该研究的潜在转化价值包括：1）视网膜可能可以作为 PD 非运动症状的早期生物标志物。非运动症状通常在运动症状之前表现出来，但难以检测。视网膜厚度是一个客观指标，可以通过光学相干断层扫描（Optical coherence tomography, OCT）准确评估。该研究将视网膜厚度与便秘、抑郁、失眠和RBD等 PD 非运动症状联系起来，从而为预测这些非运动症状风险提供了新的思路。2）支持光疗用于治疗 PD。现有证据显示光疗具有神经保护作用，该研究进一步表明光疗可能能够有效缓解 PD 相关的一些非运动症状。3）强调昼夜节律和褪黑素在 PD 非运动症状中的重要作用。该研究的结果提供了视网膜厚度与PD非运动症状之间存在因果关系的证据。已知视网膜细胞参与调节昼夜节律和分泌褪黑素15，视网膜细胞减少引起的昼夜节律失调及褪黑素分泌异常可能是引起PD患者睡眠障碍等非运动症状的关键因素。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41531-023-00611-z
通讯作者：王青（图源：珠江医院王青团队）王青，南方医科大学珠江医院神经内科主任、National University of Singapore博士，Stanford University（博士后，PI），Australia NHMRC Fellow，博士生导师，博士后合作导师；原中山大学“百人计划”引进人才（2009年），美国神经科学会会员, 亚太神经化学学会委员，首届中国医师协会“十大杰出神经内科青年医师奖”，“广东特支计划”百千万工程领军人才，广东省医学杰青。中华医学会帕金森及运动障碍委员，广东省医学会帕金森病及运动障碍学组组长，Aging and Disease、Experimental Neurology、Frontiers in Cellular Neuroscience、Frontiers in Aging Neuroscience 等杂志编委，承担了973，重大研发计划子课题、国家自然科学基金等40余项，文章被引3900余次，以最后通讯作者在Science Advances、eClinicalMedicine，Brain、Progress in Neurobiology、Movement Disorders、NPJ Parkinson’s Disease、eBioMedicine、Briefings in Bioinformatics、Aging and disease、Cell Death and Disease、British Journal of Pharmacology、Neurobiology of Disease、Molecular Neurobiology等国际杂志发表SCI论文90余篇。
参考文献
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3Schapira, A. H. V., Chaudhuri, K. R. & Jenner, P. Non-motor features of Parkinson disease. Nat Rev Neurosci 18, 435-450 (2017). https://doi.org/10.1038/nrn.2017.62
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14Lawlor, D. A., Harbord, R. M., Sterne, J. A., Timpson, N. & Davey Smith, G. Mendelian randomization: using genes as instruments for making causal inferences in epidemiology. Stat Med 27, 1133-1163 (2008). https://doi.org/10.1002/sim.3034
15Hattar, S., Liao, H. W., Takao, M., Berson, D. M. & Yau, K. W. Melanopsin-containing retinal ganglion cells: architecture, projections, and intrinsic photosensitivity. Science 295, 1065-1070 (2002). https://doi.org/10.1126/science.1069609
