近日，Francisco J. Quintana团队研究了特定星形胶质细胞亚群，这些细胞在神经系统疾病中记忆炎症刺激，促进病理过程。他们发现这种记忆由ATP-柠檬酸裂解酶（ATP-citrate lyase， ACLY）控制，影响疾病模型中炎症反应。
他们的成果发表在最新一期的Nature杂志上，名为 “Disease-associated astrocyte epigenetic memory promotes CNS pathology”
星形胶质细胞在中枢神经系统中扮演关键角色，参与发育、维持平衡及疾病反应。之前的研究发现，这些细胞在多发性硬化症中显示出功能异质性。免疫记忆，通常由特定的T细胞和B细胞体现，也被发现在星形胶质细胞中存在，尤其是在再次遇到相同刺激时能快速强烈响应的记忆型亚群。作者的研究揭示了这一现象背后的表观遗传机制，并指出其在神经系统疾病中的潜在作用，为开发新疗法提供了新思路。
1. 星形细胞表观遗传记忆
通过脑室内注射IL-1β和TNF（图1a），作者研究了初次促炎刺激对星形胶质细胞后续反应的影响，发现两次刺激相比一次，引发更强的促炎反应（图1b-d）。RNA测序揭示，NF-κB和p300在这一过程中扮演关键角色，特别是在调节促炎基因表达和细胞记忆方面（图1c-g）。此外，重复刺激降低了星形胶质细胞支持神经元代谢的能力，突显了细胞记忆在调控星形胶质细胞反应中的重要性（图1h，i）。
图1.促炎刺激诱导星形胶质细胞表观遗传记忆。2. p300驱动星形胶质细胞表观遗传记忆
星形胶质细胞在多发性硬化症及其实验模型EAE中发挥关键作用。作者基于RNA测序（图1a），揭示了星形细胞对IL-1β和TNF反应的特定转录特征，并发现这些特征与EAE进程中的表观遗传变化紧密相关。结构显示，p300调节因子通过影响H3K27ac的组蛋白乙酰化，对星形胶质细胞的炎症反应及表观遗传记忆起至关重要的调控作用（图2a-d）。通过灭活p300，作者在EAE模型中成功抑制了星形胶质细胞的炎症反应（图2c-g），为理解多发性硬化症的病理机制提供了新的视角。
图2. p300促进EAE中的星形胶质细胞表观遗传记忆。3. ACLY控制p300驱动的表观遗传记忆
作者发现哺乳动物主要通过ACLY和ACSS2生成乙酰辅酶。为探究控制星形胶质细胞表观遗传的乙酰辅酶来源，他们检验了小鼠脑星形胶质细胞对IL-1β + TNF的反应。结果显示，再刺激增强了ACLY而非ACSS2的表达，指出ACLY在维持星形胶质细胞表观遗传记忆中的作用。通过灭活Acly或Acss2，发现Acly失活减轻了EAE症状（图3a），减少了炎症及NF-κB信号相关转录（图3b-d），但对CD4+ T细胞无影响。此外，ACLY与p300联动，推动星形胶质细胞在中枢神经系统炎症期间的活跃状态（图3f）。使用MOG35-55肽在NOD小鼠中诱发的EAE模型验证这些结果，揭示了ACLY-p300驱动的星形胶质细胞活化在中枢神经系统病理学中的关键角色。
图3. ACLY控制EAE中p300衍生的星形细胞表观遗传记忆。4. ACLY+EP300+星形胶质细胞的FIND-seq分析
作者发现一个关键的星形胶质细胞亚群，这些细胞通过ACLY和p300的表达促进自身免疫性疾病EAE的发展。由于ACLY和p300的特定细胞位置，传统方法难以深入研究这些细胞。因此，他们开发了FIND-seq技术，准确分析这类细胞的基因表达。通过FIND-seq，作者不仅观察到EAE条件下ACLY和p300共表达星形胶质细胞数量的增加（图4a，b），而且发现这些细胞的基因表达与炎症刺激后的表观遗传记忆特征紧密相关（图4c）。
图4使用FIND-seq分析Acly+Ep300+星形胶质细胞。5. 多发性硬化症中的星形胶质细胞表观遗传记
作者探讨了星形胶质细胞在多发性硬化症中的作用（图5a），特别是它们如何通过表观遗传记忆反应促进炎症。他们发现，经IL-1β和TNF刺激的人类胎儿星形胶质细胞显示出加强的促炎反应，该反应可以通过p300抑制剂C646抑制（图5a-e）。通过分析来自多发性硬化症患者和健康对照者的单细胞RNA测序数据，作者识别出一种特定的星形胶质细胞亚群，在病理状态下显著增多，这一亚群表达与促炎和NF-κB信号通路激活相关的基因。
图5识别多发性硬化症中的星形胶质细胞表观遗传记忆总结
本研究关注一种特殊的星形胶质细胞——ACLY+p300+记忆星形胶质细胞，它们通过表观遗传记忆影响中枢神经系统的自身免疫性炎症和病理。这些细胞能够响应代谢和炎症信号，参与长期的病理过程。研究显示，p300蛋白在这一过程中起着关键作用，通过乙酰化调节细胞的记忆功能和炎症响应。此外，作者发现代谢适应在星形胶质细胞的炎症活性中扮演重要角色，为理解中枢神经系统疾病的新机制提供了线索。
原文链接：
https://doi.org/10.1101/2024.01.04.574196
参考文献
Lee HG, Rone JM, Li Z, Akl CF, Shin SW, Lee JH, Flausino LE, Pernin F, Chao CC, Kleemann KL, Srun L, Illouz T, Giovannoni F, Charabati M, Sanmarco LM, Kenison JE, Piester G, Zandee SEJ, Antel J, Rothhammer V, Wheeler MA, Prat A, Clark IC, Quintana FJ. Disease-associated astrocyte epigenetic memory promotes CNS pathology. bioRxiv [Preprint]. 2024 Jan 5:2024.01.04.574196. doi: 10.1101/2024.01.04.574196. PMID: 38260616; PMCID: PMC10802318.
编译作者：Ayden（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
