阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是最常见的神经退行性疾病，也是造成痴呆的主要原因。目前针对AD的治疗策略存在血脑屏障（Blood-brain barrier, BBB）通过率低、病灶靶向性差和治疗靶点单一等问题，开发新型有效的AD治疗药物是亟需解决的问题。
2024年4月22日，浙江大学医学院附属第二医院吴志英教授、陶青青副主任医师以及浙江大学高分子科学与工程学系毛峥伟教授共同通讯在Advanced Science在线发表题为“Hybrid Membrane-Coated Nanoparticles for Precise Targeting and Synergistic Therapy in Alzheimer's Disease” 的研究论文。该研究设计融合血小板膜和高表达CC趋化因子受体2（CCR2）细胞膜的杂交细胞膜纳米载体，并同时包载2种小分子药物，以在AD中实现高BBB通过性、颅内炎性病灶精准靶向和双靶点协同治疗。
浙江大学医学院附属第二医院林融融医师和浙江大学高分子科学与工程学系博士研究生金露露为文章的共同第一作者。该工作得到了科技创新2030 脑科学与类脑研究重大项目、浙江省重点研发计划、国家自然科学基金和浙江省自然科学基金的支持。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是最常见的神经退行性疾病，也是造成痴呆的主要原因。目前AD仍缺乏有效治疗手段，主要原因包括以下3点。首先，血脑屏障（Blood-brain barrier, BBB）阻碍了大多数药物进入中枢神经系统；其次，颅内病灶的精准靶向也是亟待解决的问题；最后，AD复杂的病理机制表明单一靶点治疗策略存在局限性。因此，开发新型有效的AD治疗药物是亟需解决的问题。
纳米技术的发展为AD的治疗提供了新机遇。其中细胞膜包被纳米材料作为新型纳米载体，这种仿生策略显示出良好的生物相容性，并通过杂交技术和基因工程修饰实现多种生物功能的纳米材料制备。该研究提出一种新型杂交细胞膜纳米载体策略（图1）。该策略一方面通过血小板膜提高血脑屏障通过率；另一方面通过基因工程修饰得到生物学表达CCR2的HEK293T细胞膜以实现颅内炎性病灶靶向功能。在杂交细胞膜内同时包载自噬增强剂雷帕霉素和抗炎药物TPPU，针对AD病理进行双靶点协同治疗。
图1 杂交细胞膜纳米药物制备和治疗机制示意图首先，该研究通过细胞膜分离技术，得到纯化的血小板膜和HEK293t细胞膜。为了进一步验证细胞膜的生物理化特征，作者通过免疫杂交技术，发现血小板特征性蛋白CD41、CD61和CD62P在细胞膜上富集（图2A）；此外，基于基因工程技术修饰的HEK293t细胞膜表面有大量的CCR2蛋白表达（图2B）。通过脂质体挤出融合，发现杂交细胞膜表面同时表达两种细胞膜组分的特征性蛋白（图2C），且两种细胞膜组分存在良好的共定位（图2D,E），表明成功制备杂交细胞膜纳米载体。
图2杂交细胞膜生物理化特征经AD模型小鼠尾静脉注射杂交细胞膜纳米载体，活体荧光成像表明杂交细胞膜纳米载体可以通过BBB进入中枢神经系统，且发现增加血小板膜组分可显著提高纳米载体的BBB通过率（图3A,B）。此外，高表达CCR2蛋白的杂交细胞膜纳米载体在胶质细胞周围富集，展现出对颅内炎性病灶良好的靶向能力（图3D-G）。
图3杂交细胞膜在AD小鼠体内分布和靶向情况新物体识别和水迷宫行为学实验表明注射包载双联药物的杂交细胞膜纳米药物可以显著改善AD模型小鼠的认知缺陷（图4）。进一步通过免疫荧光的方法评估杂交细胞膜纳米药物对AD病理的治疗效果，发现杂交纳米载体包载双联药物可以减少AD小鼠脑内淀粉样蛋白斑块沉积，缓解胶质细胞激活和神经炎症，具有良好的疗效（图5）。
图4杂交细胞膜纳米药物显著改善AD模型小鼠认知缺陷症状
图5杂交细胞膜纳米药物显著改善AD模型小鼠淀粉样蛋白斑块沉积和神经炎症该研究结果表明，杂交细胞膜包被纳米材料具有有效、精准和多靶点多功能治疗AD的潜力。这一新型纳米体系为精准药物递送和疾病特异性靶向提供了新的机会。随着纳米技术和细胞生物学的不断进步，杂交细胞膜包被纳米材料为更有效的治疗方案和更个性化的治疗策略打开了大门。
