来源：iNature
自2015年以来，脑卒中已成为我国首位致死和致残原因，我国脑卒中死亡人数约占全球脑卒中死亡人数总数的近三分之一，给我国的医疗系统带来巨大的负担和挑战。神经炎症是缺血性卒中最重要的病理生理机制之一，星形胶质细胞和小胶质细胞激活是脑卒中神经炎症的重要来源。目前，抑制脑卒中诱导的神经炎症是研发抗缺血性脑卒中脑保护药的重要策略之一。Matrilin-3是一种细胞外基质蛋白，其主要表达在软骨组织，具有抗骨关节炎作用。然而，脑组织中是否存在Matrilin-3，以及Matrilin-3是否具有减轻缺血性脑卒中介导的神经炎症的作用尚不清楚。
2024年3月21日，苏州大学药学院张慧灵教授和苏州大学附属苏州九院刘源主任共同通讯在Cell Reports 在线发表题为“Matrilin-3 supports neuroprotection in ischemic stroke by suppressing astrocyte-mediated neuroinflammation”的研究论文，该研究发现细胞外基质蛋白Matrilin-3通过细胞内、外机制抑制缺血性脑卒中后星形胶质细胞介导的神经炎症，从而发挥抗缺血性脑损伤的作用。
从机制上讲，一方面，细胞外Matrilin-3可以通过与细胞膜上的小窝蛋白（CAV1）结合，通过CAV1介导的内吞作用进入细胞，发挥胞内功能。胞质内的Matrilin-3通过与细胞质NF-κB p65结合形成复合物进入细胞核内，抑制NF-κB p65炎症因子靶基因的转录，减轻神经炎症；同时，细胞外的Matrilin-3与BMP-2结合，阻断BMP-2/Smads通路介导的神经炎症。这项研究深入解析了Matrilin-3对星形胶质细胞介导的神经炎症的调控机制及其抗缺血性脑卒中作用，为缺血性脑卒中神经炎症机制提供新视角。
Matrilin-3属于血管性血友病因子A（VWA）结构域蛋白超家族，是非胶原细胞外基质蛋白，其含有的VWA结构域使得该蛋白可与其他蛋白进行蛋白间相互作用，其主要与胶原蛋白和软骨寡聚基质蛋白等连接形成细胞外丝状网络，是细胞外基质中的衔接蛋白。目前对Matrilin-3的研究主要集中在骨关节领域。Matrilin-3在软骨发育和骨化形成过程中至关重要，其基因多个位点的突变诱发了多种骨骼疾病，如骨骺发育不良（MED）和假性软骨发育不全（PSACH）。
Matrilin-3在中枢神经系统中的作用尚缺少研究。该研究意外地发现Matrilin-3发现人和大、小鼠脑组织均表达Matrilin-3。动物缺血性脑卒中后，缺血脑组织和反应性星形胶质细胞中的Matrilin-3水平降低，但其在神经元中未发生改变；在生理和缺血条件下，Matrilin-3是星形胶质细胞所必需的，但其并不是神经元所必需的。通过基因敲除、敲除和药理抑制，或基因过表达和补充外源性rhMatrilin-3分别加重或减轻缺血性脑损伤、星形胶质细胞死亡和胶质瘢痕形成，但对神经元细胞死亡没有直接影响。既往研究表明软骨细胞中Matrilin-3发挥抗炎作用，但其机制未明。该研究RNA-seq测序结果显示Matn3−/−小鼠在脑梗死边缘区炎症反应加重特征，尤其是NF-κB信号通路明显上调。给予内源性或外源性Matrilin-3均能减少脑缺血再灌注诱导的星形胶质细胞炎症因子的释放。
近年研究表明细胞外基质蛋白除了在细胞外发挥生理功能，还能通过细胞内吞作用进入细胞中，发挥胞内功能。该研究进一步发现细胞外Matrilin-3可以通过与细胞膜上的小窝蛋白（CAV1）结合，通过CAV1介导的内吞作用进入细胞，发挥胞内功能。胞质内的Matrilin-3通过与细胞质NF-κB p65结合形成复合物进入细胞核内，抑制NF-κB p65炎症因子靶基因Tnf，Il1β和Il6等的转录，减轻神经炎症。
BMP2是TGF-β（转化生长因子β）超家族的成员，它在多种细胞过程中发挥作用，涉及软骨形成，胚胎发育，细胞分化，炎症反应和血管新生等。该研究亦发现星形胶质细胞Matrilin-3可以在细胞外与BMP2结合，抑制BMP2与其受体BMPR的结合，阻断BMP2/Smads通路介导的神经炎症信号。该研究发现急性缺血性脑卒中患者症状发作24 h时的血清Matrilin-3水平显著低于健康对照组，且其水平降低与年龄、高血压、糖尿病、吸烟和酗酒无关。
文章模式图（图源自 Cell Reports ）总之，该研究深入解析了Matrilin-3对星形胶质细胞介导的神经炎症的调控机制及其抗缺血性脑卒中作用，为缺血性脑卒中神经炎症机制提供新视角，Matrilin-3具有成为缺血性脑卒中治疗的潜在靶点和判断预后的血液生物标志物的潜力。
