随着全球老龄化浪潮加剧，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），即俗称的老年痴呆症发病率逐年上升，每年影响全球超过 5000 万人。到 2050 年，这一数字预计将增加两倍。
阿尔茨海默病会导致记忆衰退、思维和行为异常，对社会、医疗和家庭造成严重负担。阿尔茨海默病的几个已知的遗传危险因素与脂质代谢紧密相关。事实上，早在100多年前，阿洛伊斯·阿尔茨海默 (Alois Albert) 关于阿尔茨海默病的原始报告中就描述了第一个被诊断患有该疾病的人的大脑中异常存在脂肪沉积。然而从那时起，对于该疾病的研究一直集中在 Aβ 和Tau 蛋白上，而忽视了脂质代谢异常这一重要方面。近五年来的研究重新聚焦阿尔茨海默病的“脂代谢病理”， 尤其是最近关于小胶质细胞中脂滴 (Lipid droplets，LD) 的病理性积累的报道【1-3】。然而，阿尔茨海默氏症和脂质代谢之间究竟如何相互影响仍然是一个谜。
2024年4月23日，加州大学圣地亚哥分校陈栩、石玲燕团队在 Cell Metabolism 上发表题为 Microglial lipid droplet accumulation in tauopathy brain is regulated by neuronal AMPK 的研究论文，利用最先进的原位成像技术揭示了阿尔茨海默病脑细胞间的脂肪传递导致小胶质细胞中脂滴积累的病理过程。
研究团队通过转录组测序和基因表达量分析发现在AD大脑和Tau蛋白病变小鼠大脑中与脂滴相关的基因的表达量显著上调，初步确定了脂滴水平的病理性增加与AD的相关性。为探究Tau蛋白病变大脑中发生脂滴积累的原因，团队通过受激拉曼散射 (Stimulated Raman Scattering，SRS) 显微镜并结合重水（D2O）标记，对Tau蛋白病变的小鼠大脑、果蝇、人诱导多能干细胞（iPSCs）分化的神经元，以及小胶质细胞进行原位标记，均发现脂滴水平的显著增加。在患有 Tau 蛋白病变的大脑中，神经元由于压力或损伤而积累了过量的不饱和脂质，迫使其将多余的脂质转移给小胶质细胞造成脂滴积累，继而引发小胶质细胞的炎症反应和吞噬功能障碍，从而对神经元造成进一步的压力，引发恶性循环。为进一步了解代谢信号通路对于脂滴积累的调控，团队利用细胞、果蝇及小鼠模型，探究了神经元AMP激活蛋白激酶（AMPK）通过自主和非自主的方式在脂滴代谢调控中至关重要的作用，及其对体内的神经病理学发展的影响。
综上所述，该研究通过原位代谢物成像技术，进一步证实了阿尔茨海默病脑中小胶质细胞脂滴积累的现象，首次阐明了该现象源自神经元代谢失调导致的脂质转移，并提供了以脂质病理生理学为靶点的相关证据，为阿尔茨海默病和其他Tau蛋白病变治疗开辟了新的道路。
加州大学圣地亚哥分校神经学系陈栩教授、生物工程学系石玲燕教授为该论文共同通讯作者。加州大学圣地亚哥分校生物工程学系李亚娟博士为该论文第一作者。
