代谢性谷氨酸5型受体（Subtype 5 metabotropic glutamate receptors，mGlu5）在调节认知、社会和效价中发挥重要作用。mGlu5的表达或功能缺陷被认为是情感障碍和焦虑症皮层谷氨酸和GABA失衡的可能机制。据报道，mGlu5参与许多重要的活动依赖的突触变化，如许多中枢突触的长期增强（long-term potentiation，LTP）和抑制（long-term depression，LTD）。它们还调节N-甲基-D-天冬氨酸（N-Methyl-D-Aspartate，NMDA）谷氨酸受体活性和神经元兴奋性。然而，在哪些环路和神经元类型中mGlu5起作用，影响这些行为，这在神经科学领域仍然在很大程度上是未知的。
2024年4月4日，奥地利因斯布鲁克医科大学Francesco Ferraguti团队在Molecular Psychiatry上发表了一篇名为“Loss of mGlu5 receptors in somatostatin-expressing neurons alters negative emotional states”的研究性论文。其中，本文的第一作者是Arnau Ramos-Prats。mGlu5的组织或细胞特异性表达或功能的改变被认为是导致神经精神疾病恶化的原因之一。在本文中，研究人员探索了这些受体如何调节表达生长抑素（somatostatin，SST +）神经元的活动，以及它们对行为和脑节律活动的影响。
他们发现，在SST +神经元中 mGlu5的缺失引起区域和性别特异性的兴奋性突触功能障碍以及一系列情绪失衡，包括社会新奇偏好减少，焦虑样行为减少以及在检索恐惧记忆期间冻结行为的减少。此外，在恐惧加工过程中，SST+神经元中mGlu5的缺失损害了内侧脑前额叶皮质和腹侧海马的θ频率振荡活动。这些发现揭示了mGlu5在控制SST+神经元兴奋性、调节负性情绪状态所必需的关键作用。
1. mGlu5在SST+神经元中的解剖和功能分析
为了评估mGlu5在SST+神经元中的功能意义，研究人员首先探索了它们在许多大脑区域的神经元中的共表达。与之前的研究一致，mGlu5的免疫标记广泛分布于端脑，相反，SST+神经元主要分布在下丘脑、外侧隔核和中央杏仁核，并分散在新皮层、海马、基底杏仁核和纹状体中（图1 a-b）。
在皮质中间神经元中，研究人员利用高分辨率共聚焦和电子显微镜发现，其mGlu5与SST共定位标记高达55-85%（图1 c-e）。接着，研究人员利用含有海马和新皮层的离体脑片，使用膜片钳及药理学手段，对SST+中间神经元进行了mGlu相关电生理性质的鉴定（图1 f-n）。
利用转基因小鼠，选择性敲除SST+神经元中的mGlu5表达后，研究人员发现SST+神经元mGlu5的缺失能够以性别、脑区依赖的方式改变神经元可塑性。
图1 mGlu5与SST共表达的解剖学和功能证据。2. mGlu5在SST+神经元调节情绪相关行为
通过SST+神经元中mGlu5缺失的转基因小鼠，研究人员进行了一系列行为学试验，鉴定mGlu5在SST+神经元中对情绪相关行为的影响。研究人员发现，雄性小鼠出现社会新奇偏好减少（图2 f-h），焦虑样行为减少（图2 k-n）以及在检索恐惧记忆期间冻结行为的减少的行为，证明了mGlu5在SST+神经元中的缺失，可能以性别依赖的方式导致情绪行为失衡。
图2 mGlu5在SST+神经元中调节雄性小鼠的社会行为和焦虑。3. mGlu5在SST+神经元中调节内侧脑前额叶皮质
和腹侧海马的θ振荡
最后，研究人员评估了在恐惧加工过程中SST+神经元中mGlu5缺失的转基因小鼠内侧前额叶皮质和腹侧海马皮层之间与 SST 负价处理相关的场电位信号同步性。结果显示，SST+神经元中mGlu5的缺失损害了内侧脑前额叶皮质和腹侧海马的θ频率振荡活动（图3 a-b）。
图3 SST+神经元中mGlu5的缺失损害内侧脑前额叶皮质和腹侧海马的θ振荡。总结
综上，他们的研究主要发现了mGlu5在调节SST+神经元兴奋性和脑振荡活动中具有分布但离散的作用。他们通过SST+神经元中mGlu5缺失的转基因小鼠实验发现其缺失会引起区域和性别特异性的兴奋性突触功能障碍以及一系列情绪失衡，并设想mGlu5是控制SST+中间神经元在健康和疾病中介导消极情绪状态的大脑区域和神经元环路之间的兴奋/抑制平衡的关键决定因素，然而因果性证据等待证明。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41380-024-02541-5
参考文献
Ramos-Prats A, Matulewicz P, Edenhofer ML, et al. Loss of mGlu5 receptors in somatostatin-expressing neurons alters negative emotional states. Mol Psychiatry. Published online April 4, 2024. doi:10.1038/s41380-024-02541-5
编译作者：林钟（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
