近日，上海交通大学医学院附属精神卫生中心（上海精卫）沈一峰教授团队与复旦大学附属华山医院（华山医院）核医学/PET中心管一晖/谢芳教授团队合作的最新研究成果在European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging上发表，标题为“PET/CT study of dopamine transporter (DAT) binding with the triple reuptake inhibitor toludesvenlafaxine in rats and humans”的论文。该研究利用PET/CT技术确认了抗抑郁药物托鲁地文拉法辛在大鼠和健康受试者中对DAT的抑制作用，为PET/CT在药物药理和功能研究中提供了新的思路。
研究背景
抑郁症具有高发病率、高自杀率、高复发率和高致残率等特点，是全球公共卫生的重大挑战。目前抑郁症的一线治疗药物是传统的5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）双重再摄取抑制剂。这些药物起效缓慢，需要数周见效，不能有效治疗抑郁患者快感缺乏，并存在降低患者性功能的缺陷。研究表明，快速增加中皮质边缘通路突触间隙中的多巴胺（DA）水平可以加速抗抑郁药的起效，可能通过缩短发病时间来降低自杀风险，提高下丘脑DA水平可以通过增强伏隔核中的多巴胺能神经刺激来改善快感缺乏，增加奖励、激励驱动，丘脑和边缘系统中的 DA 水平有助于改善双重再摄取抑制剂引起的性功能障碍。
托鲁地文拉法辛作为首个上市的5-HT、NE和DA三重再摄取抑制剂，临床研究显示在多巴胺相关的快感缺失等方面具有更好的疗效。然而，托鲁地文拉法辛对DAT的作用尚存在争议。因此，本研究旨在通过DAT PET显像剂，对大鼠和健康受试者进行PET/CT显像，以确认托鲁地文拉法辛对DAT的结合能力。
研究结果
本研究首先利用动物试验，验证托鲁地文拉法辛对DAT的占有率，大鼠静脉注射托鲁地文拉法辛后，其纹状体和下丘脑的DAT占比降低 (图1和图2)。给药后15-45 min，与纹状体DAT的结合率保持在30%左右。
图1. (A) 基线（圆圈）和给药后（正方形）0-45 分钟后纹状体中[18F]FECNT 的 ID/g 比率；(B)纹状体 DAT 的结合率；(C) 基线（圆圈）和给药后（正方形）0-45 分钟后下丘脑中[18F]FECNT 的 ID/g 比率；(D)下丘脑DAT的结合率。
图2. 基线（上图）和静脉注射托鲁地文拉法辛后（下图），大鼠脑内PET显像的图像。同时应用微透析技术，托鲁地文拉法辛可显著增加给药后0-60 min内细胞外多巴胺水平（P。相对于基线水平，口服托鲁地文拉法辛后，纹状体中的多巴胺AUC0-180min增加了63.9%。
图3 托鲁地文拉法辛对大鼠纹状体DA水平的影响。（A）相对基线DA水平与时间之间的关系。*p
在基线水平上，健康受试者基底神经节及其不同亚区（尾状核、苍白球、壳核）的DAT对[11C]CFT的摄取更高。
图4. 服用托鲁地文拉法辛前后健康受试者基底神经节及其不同亚区的 SUVr值。健康受试者服用托鲁地文拉法辛后，在基底神经节区域（尾状核、苍白球、壳核），DAT的平均占用率分别达到8.04%±7.75%和8.09%±7.00%，受试者脑内[11C]CFT PET的摄取逐渐降低 (图5和图6)。
图5. 健康受试者口服托鲁地文拉法辛6 h和10 h后，基底节及多个亚区的 DAT 占有结合率
图6. 健康志愿者在基线 (A & B), 口服托鲁地文拉法6h (C & D)，托鲁地文拉法辛10h (E & F)的[11C]CFT PET/CT 图像。
总结与展望
本研究使用PET/CT在大鼠和人类中首次证实了托鲁地文拉法辛对DAT的抑制作用。这将有助于推动通过PET/CT对药物在动物和人类中药理和功能作用的更多研究。
