近日，Jonathan Daume和 Ueli Rutishauser团队探讨了额叶控制与海马持续活动通过theta–gamma phase–amplitude coupling（TG-PAC）如何共同调节工作记忆存储。研究显示，在高认知控制需求下，特定的PAC神经元能与额叶theta活动同步，从而优化记忆存储。这种相互作用不仅增强了记忆负荷和质量的表征，还改善了行为表现，支持了工作记忆的多组件架构。此外，海马TG-PAC可能为自上而下控制感官驱动过程提供了机制。
他们的成果发表在最新一期的Nature 杂志上，名为 “Control of working memory by phase–amplitude coupling of human hippocampal neurons”
工作记忆（WM）是认知功能的核心，涉及短时间内维护和操作有限信息的能力，并在疾病中易受损害。在人类内侧颞叶（MTL）观察到与记忆特异性相关的持续神经活动，表明在高记忆负荷或干扰情况下，WM的维持至关重要。此外，额叶负责WM的认知控制。通过单细胞和局部场电位（LFP）记录，研究者评估了神经手术患者在执行WM任务时的神经活动，使用视觉刺激（图1a），发现在更高负载下，参与者的反应时间更慢，准确率较低（图1d）。
图1任务、记录地点和行为。1. 海马PAC由WM负载调制
作者从1454个单神经元和1922个microwire channels（图1b，c）记录了多个大脑区域的活动，研究低频相位与高频功率间的相位幅度耦合（PAC）。特别在海马体，PAC在工作记忆维持期间显著，且与任务负载增加显著减弱（图2c左，e）。此外，PAC强度与反应时间呈负相关，表明其在认知控制中的重要性（图2f）。其他区域如杏仁核与额叶显示的PAC与任务表现无显著相关。
图2任务、TG-PAC.2. 类别细胞（Category cells）支持工作记忆维持
作者研究了WM维持期间细胞的活跃性及其与相位幅度耦合（PAC）的关系。海马体内的类别特异性神经元在WM维持期间显示持续高发射率（FR），并在首选类别刺激下与伽马LFP相位同步显著增强（图3b, 3f, 3g）。相较之下，前额皮质区域（vmPFC）的类别神经元未显示类似活跃性。海马体内的神经元活动与PAC的存在密切相关，尤其在负载较低的试验中更为明显。
图3MTL中类别神经元的FR和SFC。3. 类别神经元不是PAC神经元
研究表明，海马体和杏仁核的部分神经元既是类别神经元也是PAC神经元，但这两种神经元的重叠并不显著高于预期（P>0.05）。进一步分析发现，虽然解码器能根据类别神经元的发放率（FR）辨识图片类别（海马体72.77%，杏仁核88.71%，P=0.001），PAC神经元的FR训练结果显示它们不能有效区分刺激类别（海马体26.06%，杏仁核25.86%，P>0.15）。这表明PAC神经元的活性在不同刺激类别间无显著差异，提示PAC和类别神经元的功能独立。（图4b）
图4 PAC神经元选择和局部活动。4. PAC神经元的特性
作者研究了海马体PAC神经元的FR与WM维持的关系。发现FR在维持期间整体升高，与行为准确性相关，但不依赖任务负载或速度。相比之下，杏仁核中的PAC神经元FR虽升高，但与WM内容无关，显示海马体和杏仁核在WM维持中的不同功能角色（图4c, d, e, g, h）。
5. PAC神经元与前额皮层进行相位同步
研究显示，海马体中的PAC神经元与额叶的认知控制活动相关。通过比较额叶与海马PAC神经元间的尖峰活动和LFP，发现在高负载条件下（图5a、5b），δ范围的跨区域同步频率耦合（SFC）明显增强，尤其是在额叶前区和vmPFC区域。这种模式在θ频带更为显著，与较快的反应时间相对应（图5f）。此外，尽管对其他额叶区域和不同类别的神经元进行了类似分析，未发现显著差异（图5c）。这些发现支持PAC神经元在认知控制中可能扮演重要角色的假设。
图5. MTL中的PAC神经元与额叶ΔLFP的远程连接。6.信息增强噪声相关性
作者探讨了海马体和杏仁核中PAC神经元与类别神经元的协同作用，发现其正向共波动显著增强记忆维持期间的图像类别可解码性。尤其在噪声相关性完好无损时，此类神经元对能显著提高解码性能（见图6a右，）。此外，噪声相关性的存在不仅影响信号解码，还特定地改变种群编码的几何结构，这对工作记忆的保持尤为重要（图6c-e，图6i左）。
图6.海马体中PAC神经元的噪声相关性。总结
研究发现，PAC现象不仅在脑电图和LFP中普遍存在，而且在单个神经元层面上有明显反映。具体来说，PAC神经元通过与前额theta波的相位锁定，影响WM的负载处理和RT。这种神经元活动不直接处理WM内容，而是通过长程的额叶和额颞/枕叶之间的相位锁定，增强认知控制和信息处理效率。此外，PAC神经元通过增强噪声相关性，提高群体层面的信息内容，从而优化了WM内容的解码精度。这些发现强调了PAC神经元在认知控制和信息处理中的核心作用，为其在其他高级认知功能中的潜在应用提供了理论基础。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07309-z
参考文献
Daume J, Kamiński J, Schjetnan AGP, Salimpour Y, Khan U, Kyzar M, Reed CM, Anderson WS, Valiante TA, Mamelak AN, Rutishauser U. Control of working memory by phase-amplitude coupling of human hippocampal neurons. Nature. 2024 Apr 17. doi: 10.1038/s41586-024-07309-z. Epub ahead of print. PMID: 38632400.
编译作者：Ayden（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
