撰文：何大洪、邱雯丽
编辑：胡玉婷、李皓
三磷酸腺苷（Adenosinetriphosphate，ATP）首次发现于1929年，是所有活细胞的共同能量货币[1]。ATP信号传导领域在过去的一个世纪里取得了众多进展。ATP作为一种理想的细胞外信使，具有以下4个特点:①高信噪比：细胞外浓度接近于零；②高亲水性，能在水间质环境中不受限制地扩散[2]；③有多种细胞受体，能准确解码信号[3]；④快速降解，终止信号并防止脱敏[4]。
神经元活动是大脑进行信息编码和处理的基础。神经元兴奋过程中需产生ATP以满足高能量需求。同时，ATP也可以被分泌至胞外，作为一种中枢神经递质，抑制神经细胞的活动，以防止神经系统的过度兴奋[5]。ATP可以由所有脑细胞释放，广泛扩散并靶向神经元和胶质细胞上不同类型的嘌呤能受体，并协调大脑神经元的活动，参与睡眠和觉醒[6, 7]、学习和记忆[8, 9]、摄食[10-12]等各种生理过程。此外，细胞外ATP的失调会引起神经系统功能异常，这在抑郁症[13, 14]、焦虑症[15, 16]、精神分裂症[17, 18]和自闭症谱系障碍（Autism spectrum disorder，ASD）[19]等精神疾病的病因病理学中已有发现。
2024年4月26日，南方医科大学/粤港澳大湾区脑科学与类脑研究中心高天明院士团队受美国国家医学院院士John H. Krystal邀请在Biological Psychiatry上发表了题为“Extracellular ATP Is a HomeostaticMessenger That Mediates Cell-Cell Communication in Physiological Processes andPsychiatric Diseases”的综述文章。
该文章由南方医科大学高天明院士、南方医科大学陈翌华教授、暨南大学林嵩教授共同撰写，南方医科大学金驶洋博士图片绘制。本文综述了细胞外ATP作为细胞间信号分子调节神经活动的机制的最新进展，重点介绍了ATP如何维持神经网络的稳态。该文章概述了细胞外ATP稳态失调引起的神经活动异常改变，强调了细胞外ATP稳态失调在一些精神疾病的病因病理学中的重要作用，阐明了细胞外ATP在细胞间通讯和精神疾病中的作用及机制，展望了ATP作为潜在治疗靶点在治疗精神疾病中的应用前景。
1. ATP信号的概述
ATP通过糖酵解和线粒体氧化磷酸化产生，可以从中枢神经系统的几乎所有类型的细胞中释放（图1A）。ATP释放后，可以被至少四种外切核酸酶水解生成二磷酸腺苷（Adenosinediphosphate，ADP）、一磷酸腺苷（Adenosine monophosphate，AMP）和腺苷（Adenosine，ADO）（图1B）。ATP受体也被称为P2受体（P2 receptors，P2Rs），在药理学上可以分为两种亚型：P2XR和P2YR（图1C）。P2XR是阳离子通道，包括P2X1R ~ P2X7R；P2YR是G蛋白偶联受体（Gprotein-coupled receptors，GPCR），包括P2Y1R、P2Y2R、P2Y4R、P2Y6R和P2Y11R ~ 14R。ADO受体也被称为P1受体，包括A1R、A2AR、A2BR和A3R组成，均为GPCR（图1D）。不同的ATP受体表现出对ATP从nmol级到mmol级的敏感性，所以ATP能够引起多种反应。总而言之，ATP受体能够在整个中枢神经系统发挥作用，并根据作用受体的不同产生不同的效应。
图1 嘌呤能系统的原理图2.细胞外ATP作为一种内稳态信使调节了神经元的活动和大脑环路
1992年，研究人员在内侧缰核中首次发现ATP可作为一种中枢神经系统神经递质。然而，电镜显示，P2X2R和P2X4R这两种主要的快速响应ATP的受体，大部分位于突触周围和突触后外位点，即远离突触前末梢递质释放区域。此外，ATP介导的兴奋性突触后电流往往较小且罕见，并且只能在特定脑区用强电刺激某些神经元亚群才能检测到。因此，目前的实验证据尚不支持ATP是一种快速神经递质，ATP反而可能是一种神经调质（图2）。
有报道称，内源性ADO可通过激活海马CA1锥体神经元的A1受体，从而降低海马CA1区锥体神经元的兴奋性，或抑制突触前谷氨酸的释放来减少海马锥体神经元兴奋性突触传递。此外，在海马CA3，含有P2X2Rs的神经元与抑制性中间神经元形成突触，并在theta振荡期间被ATP激活，引起谷氨酸的释放，进而兴奋中间神经元，增加对神经元网络的抑制。
在海马中，P2X2R的激活增加了钙内流后的磷酸酶或CaMKII（钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II）的活性，使膜表面AMPA受体内化，引起突触抑制。在室旁核中，内源性ATP激活突触外的P2X7R，并通过将AMPA受体插入树突棘以增加突触后效应。然而，P2X7Rs在神经元中十分少见，因此这一机制在中枢并不普遍。此外，前额叶皮层（Theprefrontal cortex，PFC）锥体神经元突触后的P2Y1R或P2XR的激活对NMDA受体有抑制作用。
在神经网络中，抑制性突触传递对大脑活动至关重要。ATP主要通过以下机制参与其中：
1）PFC和海马的中间神经元胞体表达了P2Y1Rs，这些受体的激活会引起向内的非选择性阳离子电流，从而使中间神经元膜去极化，增加其放电频率，从而导致对锥体神经元突触抑制的增加。
2）细胞外ATP激活P2X2R，促进了突触前GABA（γ-氨基丁酸）的释放。
3）星形胶质细胞通过释放ATP来响应内源性GABA的释放。随后，ATP被分解为ADO，激活突触后A1R，增加对锥体细胞的突触抑制。
4）抑制性传递的增强也可能是由于突触后神经元中GABAA受体功能的增强。
值得注意的是，细胞外ATP也可以以神经环路依赖的方式降低神经元的活性。例如，细胞外ATP通过PFC中的P2X2R诱导GABA能中间神经元的激活，从而抑制内侧PFC（mPFC）-外侧缰核（The lateralhabenula，LHb）环路的活性。而在杏仁核，细胞外ATP抑制了向杏仁核基底外侧的兴奋性突触传递，并通过腺苷分别激活A1R和A2AR，增加了外侧中央杏仁核的抑制性突触传递。
轴突初始段是动作电位产生的部位，易受外部信号的影响。一项研究表明，细胞外ATP通过作用于轴突初始段的P2X7R抑制高活性神经元动作电位的产生。星形胶质细胞来源的ATP也可能调节沿着轴突的信号传递，在Ranvier的节点，其水解产物ADO通过A2R减慢了轴突的传导速度。另外，星形胶质细胞ATP的释放受到突触活性的调节，突触激活可通过旁分泌和自分泌ATP来抑制神经元活性，而周围细胞释放的ATP可以增加星形胶质细胞[Ca2+]i，进一步触发ATP释放，形成正反馈。这些反馈机制可能共同作用来抑制局部环路。
小胶质细胞释放的ATP/ADP可激活小胶质细胞的P2Y12R，导致神经元胞体和小胶质细胞突起之间的接触部位迅速增加，以防止兴奋性毒性。与这些发现相一致的是，小胶质细胞特异性敲除P2Y12R增加了CA1锥体神经元的兴奋性。此外，小胶质细胞能将ATP水解为ADO，并进一步激活A1R。A1R在突触前部位表达，A1R的激活以G蛋白依赖的方式减少神经递质的释放、降低神经元的兴奋性。
图2 细胞外的ATP修饰了神经元的活动3.细胞外ATP的生理作用
细胞外ATP在协调大脑神经元活动中起着关键作用，并参与了各种生理过程，包括睡眠和觉醒，学习和记忆，以及摄食（图3）。
3.1 睡眠和觉醒
基底前脑（The basalforebrain，BF）在睡眠-觉醒调节中起着至关重要的作用。研究发现，BF中的ATP水平在清醒时稳定，但在睡眠中激增，并与非快速眼动（Nonrapideye movement，NREM）睡眠中的δ活动相关。另有研究发现，细胞外ATP水平在清醒和快速眼动（Rapid-eyemovement，REM）睡眠期间升高，在NREM睡眠期间降低，其功能可能与促进觉醒状态有关。支持这一观点的是，BF中的P2R的激活可促进觉醒，而P2R的抑制可促进睡眠。ADO抑制GABA能神经元的谷氨酸能输入，以促进睡眠。而细胞外ATP使BF中的GABA能神经元去极化，发挥了觉醒的促进作用。总之，这些观察结果为了解细胞外ATP在睡眠和觉醒的稳态调节中的作用和机制提供了重要的见解。
3.2 学习与记忆
细胞外ATP信号显著影响学习和记忆。例如，星形胶质细胞ATP释放的缺乏或受体的缺失导致了学习和记忆的障碍。突触可塑性是学习和记忆的基础，包括长时程增强（Long-termpotentiation，LTP）和长时程抑制（Long-termdepression，LTD）。众所周知，细胞外ATP信号对LTP和LTD都有显著影响。例如，局部给药ATP可引起少量或大量的Ca2+流入海马CA1神经元，分别导致LTP或LTD。星形胶质细胞ATP释放的缺乏损害了LTP的诱导。P2X3R基因敲除的小鼠表现出LTD受损，而对LTP则没有影响。相反，P2X4R敲除小鼠表现出LTP诱导受损。此外，P2YR的激活减弱海马CA1神经元的谷氨酸释放，导致异突触LTD的诱导。这些发现强调了细胞外ATP信号在调节学习和记忆以及海马突触可塑性中的作用。
3.3 摄食
下丘脑是公认的参与控制进食的大脑区域，其是由小核团组成的复杂结构，如下丘脑弓状核、下丘脑外侧核和室旁核。在解剖学上，P2XRs在弓状核、室旁核和其他下丘脑核中大量表达，而P2Y1Rs则在下丘脑腹内侧核和下丘脑外侧核中表达，这表明ATP可能参与摄食调节。在功能上，在脑片下丘脑区域给予ATP处理可引起下丘脑外侧、室旁核、下丘脑背内侧核和下丘脑腹内侧核神经元的兴奋性反应。综上所述，ATP似乎对下丘脑神经元有兴奋性作用。
迄今为止，只有少数研究直接显示了细胞外ATP如何影响摄食。侧脑室内注射ATP/ADP类似物增加了大鼠的食物摄入量，这可以被P2Y1R选择性拮抗剂预处理所阻断，而下丘脑腹内侧核和下丘脑外侧核中P2Y1R的药理学激活则增强了食物摄入量。此外，对伏隔核中P2受体的非选择性药理抑制降低了食物摄入量和进食时间。刺相关肽（Agouti-relatedpeptide，AgRP）神经元P2Y6受体的受限失活的肥胖小鼠表现出食物摄入量减少。此外，最近的一项研究表明，光遗传激活下丘脑的伸长细胞，可通过激活弓形核内促食欲神经肽阳性神经元上的嘌呤能受体引起急性暴饮暴食。然而，P2R在不同细胞类型的下丘脑摄食调节中的具体作用和潜在机制尚不清楚。
图3 细胞外ATP参与生理过程和精神障碍疾病4.细胞外ATP的调节失衡在精神性疾病发病机制中的作用
大量研究表明多种行为的生理学进程中需要细胞外ATP的参与，而细胞外ATP的失调则与许多精神疾病的病因病理有关，包括抑郁症、焦虑症、精神分裂症和自闭症谱系障碍（ASD）。
4.1 抑郁
细胞外ATP与重度抑郁障碍（Majordepressive disorder，MDD）的发病机制及其成功治疗的关系已被广泛研究。先前的研究显示，MDD患者基底神经节（Basalganglia）和额叶皮层（Frontalcortex）的ATP合成减少。进一步的研究表明，自杀的MDD患者PFC中与ATP生物合成和利用相关的基因表达发生了变化。除此之外，有效的MDD治疗与ATP的正常生物合成水平相关。而对啮齿类动物的研究发现，一种临床速效抗抑郁药氯胺酮在产生快速抗抑郁效果的同时伴有ATP水平升高的现象。这些研究表明，抑郁症状的逆转与ATP相关生物能状态的恢复有关。
对抑郁动物模型的研究显示，PFC和海马的细胞外ATP水平降低，会抑制星形胶质细胞ATP的释放，进而使小鼠产生抑郁样行为。相反，增强星形胶质细胞释放ATP具有抗抑郁作用，这种作用可被mPFC中的腺苷三磷酸双磷酶所阻断。最近的研究表明，减少ATP的释放会减弱对P2X2R的刺激，从而降低mPFC中GABA能中间神经元的兴奋性，进而减弱了GABA能神经元对投射到LHb的mPFC神经元的抑制作用，使该神经环路活动增强，诱导抑郁样行为的发生。
胞外ATP的浓度受其释放和酶降解的影响。最近的研究已证实ATP的释放、降解对抑郁的影响。例如，星形胶质细胞环氧二十碳三烯酸信号和糖皮质激素受体参与调节胞吐依赖性ATP的释放和抑郁样行为的表达。此外，非胞外分泌ATP的释放因子Calhm2在抑郁症状中同样发挥作用。关于ATP的酶促降解，海马中外切核苷酸三（二）磷酸水解酶-1（可水解胞外ATP）的上调与社交回避和绝望行为有关，但与慢性社交挫败应激引起的快感缺乏无关。这些发现共同推进了我们对ATP释放和酶降解在抑郁症中的复杂作用的理解。
P2X7R在免疫激活和组织损伤中被高ATP浓度（EC50≥100 mmol/L）所激活，可有效触发炎性小体激活，这可能参与抑郁的发病机制。值得注意的是，一些研究表明，束缚应激可导致胞外ATP浓度的短暂升高。此外，P2X7R基因敲除小鼠表现出抗抑郁样表型，并增强了对压力的韧性。然而，在这些抑郁的动物中，细胞外ATP的积累是否能够激活P2X7R还有待进一步的研究。
4.2 焦虑
关于细胞外ATP信号在焦虑中的作用的研究越来越普遍。具有的特异单核苷酸多态性（rs1718119）的P2X7R与焦虑症患者焦虑发作的风险上升有关。然而，一些研究未能发现P2X7R失活对小鼠焦虑样行为的影响。这种差异可能归因于所采用的敲除小鼠模型中存在活跃的P2X7R剪接变异，使它们能够逃避基因失活。相反，有研究显示ATP信号也具有抗焦虑作用。最近的一项研究利用一种转基因小鼠模型，其海马中P2X4R表面密度增加，从而显示出抗焦虑作用。此外，非特异性P2YR激动剂可产生抗焦虑作用，而敲除P2Y12R可产生焦虑样作用。此外，光遗传激活海马星形胶质细胞可诱导ATP的释放并产生抗焦虑样的行为，这种抗焦虑样行为可以被非特异性P2R拮抗剂所阻断。
4.3 精神分裂症
精神分裂症具有多种症状，包括情绪反应减少、社会认知受损和认知缺陷。研究将ATP信号的升高与精神分裂症的发展联系起来，在精神分裂症患者的左脑半球观察到更高的ATP生物合成水平。此外，最近的报道还显示精神分裂症患者背外侧PFC中P2X7R的mRNA水平升高，这与炎症标志物SERPINA3水平相关。此外，在啮齿动物中，通过药物和遗传方法阻断P2X7R可以减轻精神分裂样行为。值得注意的是，P2X7R在调节海马兴奋性神经传递中起着关键的作用。鉴于谷氨酸能神经传递在精神分裂症病理生理学中的作用，上述研究结果表明P2X7R介导的炎症信号、谷氨酸能神经传导与精神分裂症发病机制之间可能存在联系。
人类12号染色体上的P2X7R和P2X4R基因位置相近，这反映出二者之间密切的关系，从而表明P2X4R也可能在精神分裂症中发挥作用。有研究人员观察到，在精神分裂症患者背外侧PFC中，P2X4R的mRNA水平升高。值得注意的是，在P2X4R基因敲除小鼠的纹状体中，突触前后多巴胺能标记物都发生了改变，这表明P2X4R在维持多巴胺稳态中起着重要作用。此外，多巴胺受体拮抗剂可减轻激活P2X4R诱导产生的精神分裂样行为。由于多巴胺系统功能亢进与精神分裂症有关，因此这些发现表明，激活P2X4R可能通过诱导多巴胺能系统亢进，从而在一定程度上促进精神分裂症的进展。考虑到P2X7R和P2X4R基因密切相邻，当这两种受体作为 P2X4-P2X7R多蛋白复合物发挥作用时，可能会被高浓度ATP激活。
有证据表明，将选择性P2Y1R激动剂应用于mPFC可诱导精神分裂样行为，而激活P2Y1R可增加NAc（Nucleus accumbens）中多巴胺的释放。未来需要更多的研究来确定P2Y1R、多巴胺活性与精神分裂症之间的关系。
4.4 自闭症谱系障碍
ASD以社交和交流障碍为特征，并伴有行为受限和重复性刻板行为。目前，关于细胞外ATP在ASD中的作用的临床研究很少，但目前动物研究已经暗示了ATP的参与。我们最近的研究表明，星形胶质细胞中Ca2+信号传导受损会导致ASD样行为，包括社交互动障碍和重复性行为。此外，ATP给药逆转了社交互动障碍，而不影响重复性行为，这表明细胞外ATP信号功能失调可能主要影响社交。而另一项研究发现P2X4R基因消融后导致社交沟通功能的紊乱，这恰好证实了上述猜想。最近的研究表明，重复性行为缺陷可能是由于纹状体中的星形胶质细胞Ca2+信号受损引起的，ATP信号是否参与其中还需要进一步探讨。此外，细胞外ATP水平升高可能作为“病原体”，触发炎症反应，从而导致ASD。例如，高浓度ATP可激活P2X7R并诱发小鼠产生ASD样行为，而由P2X7R激活介导的炎症信号传导也与自闭症动物模型有关。这些研究共同表明，破坏细胞外ATP稳态可能与ASD及抑郁症的发病机制有关。事实上，ASD和抑郁症确实有着很高的共病率。
5.ATP信号在精神疾病治疗中的作用
我们讨论了ATP信号在精神疾病中的关键作用，强调ATP及其受体是潜在的治疗靶点。事实上，我们团队和其他研究人员已经证明，增加细胞外ATP水平可以改善抑郁样和自闭样行为。不仅如此，其他研究人员发现一种外核苷酸酶抑制剂ARL67156通过减少ATP的细胞外代谢来减轻抑郁样行为。除此之外，可溶性环氧化酶抑制剂TPPU和限制热量摄取都可以产生抗抑郁样的作用，这种效果可能是通过增加星形胶质细胞的ATP释放从而实现的。
在P2Rs中，P2X7R是一个很有前途的精神疾病靶点，因为它可以被异常高的细胞外ATP水平特异性激活，这确保了其阻断不影响作用于P2XR其他亚型的生理ATP释放的影响。P2X7R拮抗剂包括雅培的A-804598和A-438079以及杨森的JNJ-47965567；这些拮抗剂已被证明可以改善啮齿动物的抑郁和焦虑行为。一项临床研究报道，JNJ-54175446(来自Janssen)可以减轻重度抑郁症患者在完全睡眠剥夺后发生的快感缺乏。此外，JNJ-47965567对精神分裂样行为和自闭症样行为也有改善。
相关临床试验也正在进行中。值得注意的是，一项临床II期双盲、安慰剂对照临床研究，旨在评估ATP与氟西汀联合使用对快速改善抑郁症的安全性和有效性（NCT05431413）。不仅如此，两项临床研究正在评估P2X7R拮抗剂JNJ-54175446（NCT04116606）和JNJ-55308942（NCT05328297）在抑郁症治疗中的疗效。此外，一项针对ASD儿童的小样本I期和II期临床试验正在开展，以评估苏拉明（一种非特异性P2R拮抗剂）（NCT02508259）抗ASD的作用。结果显示，接受低剂量苏拉明治疗的ASD儿童症状有显著改善。尽管取得了以上进展，但还需要更多的研究，包括更大规模的临床试验，来阐明ATP信号相关疗法在精神性疾病治疗中的潜力。
6.结论
总而言之，有可信的证据表明，神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞释放的ATP可以激活P2R，并且ATP分解产生的ADO可以激活中枢神经系统中不同区域的P1R。ATP介导的信号传导对突触后膜去极化的影响较小，但它有助于突触稳态和可塑性的缓慢和弥漫性调节。ATP能在不同的生理环境下抑制神经网络；这种信号传导的障碍与一些精神疾病的发生有关。
虽然此领域取得了一定的进展，但仍有以下几点需要进一步探索。
1）由于浓度的不同，细胞外ATP可能具有不同甚至相互矛盾的作用。ATP稳态调控的确切机制有待进一步探讨。
2）鉴于细胞外ATP浓度的重要性，在生理和病理条件下实时监测ATP浓度及其降解产物ADO是十分必要的。开发特异性识别ATP和ADO的工具，例如，基因编码的荧光指示剂，将为这一领域提供新的发展方向。
3）需要更好地了解嘌呤能受体在生理和病理背景下不同细胞亚型的具体功能，从而为药物干预提供依据。幸运的是，新技术的出现正在推动这一领域的进步。
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