近日，中南大学湘雅医院神经内科、国家老年疾病临床医学研究中心（湘雅）唐北沙教授和刘振华副教授团队在国际权威期刊《Lancet Neurology》（柳叶刀神经病学）（IF：46.5）以“Correspondence”形式在线发表了题为“RAB32 mutation in Parkinson’s disease（帕金森病RAB32基因突变谱）”的研究成果。本研究通过全基因组测序或全外显子组测序技术，首次在大型中国帕金森病（PD）临床队列中对RAB32基因变异进行了系统分析，探讨了RAB32基因在PD中的作用，揭示了中国人群RAB32基因变异谱。中南大学湘雅医院神经内科刘振华副教授为论文通讯作者，赵宇文助理研究员和潘宏旭博士研究生为共同第一作者，唐北沙教授和郭纪锋教授为论文共同作者，中南大学湘雅医院为第一作者兼通讯作者单位。
帕金森病（Parkinson’s Disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，其病因和发病机制仍不清楚，目前认为遗传因素、环境因素与年龄老化及相互作用参与了PD的发生发展。最近有国外学者报道RAB32基因Ser71Arg（S71R）为PD高风险基因变异，约0.15%-0.37%欧美人群PD患者携带该变异，RAB32与LRRK2存在互作，RAB32 S71R可增加LRRK2激酶活性，从而参与PD发生。但RAB32基因变异在中国PD人群中的作用目前尚不清楚，还有待于进一步的探索。
前期本团队牵头建立了中国帕金森病及运动障碍疾病多中心数据库及协作网（PD-MDCNC）及大型中国PD病例-对照的临床队列，为探讨RAB32基因变异在中国PD人群中的作用，我们纳入了PD-MDCNC中11123例研究对象，包括6697名PD患者和4426名健康对照者，利用全外显子测序（WES）或全基因组测序（WGS）技术对所有参与者进行了基因测序，结合生物信息学分析、Sanger测序验证，系统分析了RAB32基因变异情况，发现鉴定了26个RAB32基因编码区罕见变异，其中7个罕见变异仅存在于PD患者中，包括A13E、R76H/C、Q85X、S209L、K121N和W170X变异。其中R76H/C这两个变异紧邻已报道的第71位氨基酸变异，且在多个基因组参考数据库中频率为零或极罕见，提示可能与PD有潜在关联，需后续进一步验证。我们进一步在基因水平（gene level）上分析了RAB32基因编码区罕见变异与PD发病风险的相关性，结果提示RAB32基因罕见变异负担（gene-based burden analysis）与PD之间不存在显著关联性（P = 0.09）。
表1. RAB32基因罕见变异在帕金森病患者中的负荷分析
我们也对欧美人群中报道的RAB32 S71R变异（欧美PD人群变异频率为0.15%-0.37%）也进行了系统分析，但并未在本研究队列中发现该变异，进一步分析多个基因组参考数据库，也并未在东亚人群中发现该变异，我们的结果表明RAB32 S71R变异在欧美人群较为多见，但在中国人群及东亚人群中极其罕见，提示RAB32 S71R变异存在明显的种族特异性效应。
总的来说，我们的研究首次在大型中国人群中进行了RAB32基因变异分析，系统绘制了中国人群RAB32基因变异谱，在PD患者发现了RAB32基因罕见变异，但仍需要进一步功能研究其致病性。我们的研究也提示RAB32 S71R变异存在明显的种族特异性效应，RAB32 S71R变异在中国人群中罕见，与LRRK2 G2019S类似。未来我们将进行更大规模的人群遗传学研究，并开展功能机制研究，进一步明确RAB32基因变异与PD的关系以及其参与PD发生的分子发病机制。
撰稿：赵宇文 潘宏旭
审核：刘振华
