阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是神经退行性疾病中最常见的类型。Tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结（Neurofibrillary tangles，NFTs）是AD的主要病理特征之一。研究表明， NFTs会造成神经元丢失、学习和记忆功能损伤等。因此，抑制Tau蛋白过度磷酸化已成为AD防治的主要策略之一。
糖原合酶激酶-3（Glycogen synthase kinase-3，GSK3）主要有α和β两种亚型。GSK3α/β是细胞内多种信号传导的枢纽，如细胞增殖、细胞分化、蛋白质合成与运输等。研究表明，GSK3α/β过度激活发生于包括AD在内的多种神经退行性疾病的病理过程中，激活GSK3α/β可以直接磷酸化Tau蛋白，促进NFTs的产生并导致微管解聚和神经元死亡。虽然针对GSK3α/β抑制剂的研究取得了一定进展，但是多数小分子化合物在动物实验和临床试验阶段均告失败。因此，目前亟需开发新型的GSK3α/β抑制剂。
近日，中国医科大学健康科学研究院王占友教授和范永刚副研究员团队在Aging cell发表了题为Identification of AS1842856 as a novel small-molecule GSK3α/β inhibitor against Tauopathy by accelerating GSK3α/β exocytosis的研究论文，报道了AS1842856（AS）作为一种新型GSK3α/β抑制剂的潜力和优势，它可以通过促进GSK3α/β的胞吐从而减少其胞内含量，该研究为GSK3α/β抑制剂的研发提供了新的思路。
研究团队通过药物靶点预测网站发现GSK3β是AS的最强靶标，并通过细胞热迁移和生物膜干涉技术证实了AS与GSK3α和GSK3β的结合并测定了其结合的自由能分别为15.83 μM和40.87 μM。该研究进一步发现AS处理通过促进GSK3α/β转运至多泡体（Multivesicular bodies，MVBs），从而促进GSK3α/β胞吐，最终降低胞内GSK3α/β含量。同时，AS能够在Tau蛋白磷酸化的细胞模型中有效降低Tau蛋白磷酸化水平。
小分子化合物能否透过血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB) 进入脑实质是该化合物能否用于AD治疗的前提。成像质谱是一种在组织水平原位显示药物分布的新技术，因此，该技术可通过呈现药物在脑切片的分布情况以分析药物是否能够透过BBB。研究人员通过成像质谱技术平台对AS的BBB透过性进行了研究，结果发现，该小分子化合物可有效透过BBB进入脑实质。最后，研究团队将AS用于治疗Tau蛋白病小鼠，结果表明AS可有效降低模型小鼠脑内Tau蛋白的磷酸化水平并改善模型小鼠的认知功能。
综上，该研究首次发现一种可降低GSK3α/β胞内含量的小分子化合物—AS1842856 （AS），并证明AS通过直接与GSK3α/β结合促进后者转运至MVBs并经胞吐作用降低神经元胞内GSK3α/β含量。同时，AS可透过BBB进入脑实质改善Tau蛋白病理，是一种用于AD防治的潜在候选药物。
中国医科大学健康科学研究院王占友教授和范永刚副研究员为该论文的共同通讯作者；博士研究生何大龙为该论文的第一作者。
