创伤后应激障碍（Post-traumatic stress disorder, PTSD）由突发的、威胁性或灾难性事件导致个体延迟出现令人痛苦且持久的精神障碍。据统计，全球约70%的人一生都曾经历过创伤事件，其中约4%的人将终生受困于PTSD的困扰。PTSD核心特征包括过度的恐惧反应，以及无法克服的、持续侵入的创伤记忆。临床上基于恐惧消退的认知行为治疗（如暴露疗法）旨在减轻PTSD患者恐惧状态、增加对环境的适应能力。然而，相比于恐惧消退在正常人群中促进个体实现自适应状态的健康保障作用，恐惧消退在PTSD人群中表现出严重的障碍，即难以通过消退训练实现从高恐惧到低恐惧反应的转换，或习得的低恐惧反应无法有效维持、高恐惧反应不可控地复发等。恐惧消退障碍通过增加对正常行为的回避或排斥进而加剧PTSD的核心症状，如情感障碍、社交回避和认知失控，最终发展为难治性PTSD。因此，破解PTSD恐惧消退障碍的神经机制和发展促进恐惧消退的干预新策略有望为治疗这类精神疾病提供全新的机会。
针对上述临床治疗难题，上海交通大学医学院徐天乐教授团队，联合复旦大学脑科学转化研究院李伟广研究员、上海市精神卫生中心袁逖飞教授等，于近日在国际医学研究期刊Journal of Clinical Investigation在线发表了题为Stimulation of an entorhinal-hippocampal extinction circuit facilitates fear extinction in a post-traumatic stress disorder model 的研究论文，揭示了物理调控促进PTSD恐惧消退治疗的神经环路新机制。该研究首先鉴定了一条前所未知的神经环路：外侧内嗅皮层（LEC）→ 腹侧海马CA1（vCA1），并发现了该环路在恐惧消退中的关键作用。研究还发现，恐惧消退启动LEC → vCA1跨脑区协调低频伽马（low-γ）振荡同步化这一内源性电生理标志物，进一步利用临床可及的深脑电刺激（deep brain stimulation, DBS）和非侵入性经颅交流电刺激（transcranial alternating current stimulation, tACS）等手段靶向LEC → vCA1神经环路，在小鼠模型上实现了显著的恐惧消退增效，为PTSD等恐惧消退障碍的精准治疗提供了全新的理论基础和临床前研究证据。
徐天乐教授团队近年来专注于恐惧记忆动态调控的神经环路机制研究，
1）发现恐惧记忆消退后重现的新机制，并证明了恐惧记忆印迹可以被重新激活（Natl Sci Rev 2021）；NSR：徐天乐团队揭示恐惧记忆消退后重现的关键神经机制
2）发现恐惧记忆印迹和消退记忆印迹的可分离性，并揭示了恐惧记忆和消退记忆神经元集群在“皮层间-皮层内-皮层下”等不同层级之间相互作用与动态转换的神经环路“模块化”组织规律（Nat Commun 2022）；Nature子刊：徐天乐/李伟广/张思宇等合作揭密好坏情绪“一键切换”
3）发现恐惧消退训练引起海马-前额叶神经环路可塑性的分子机制（Sci Adv 2018），并阐明了恐惧消退形成新记忆的动态印迹网络机制（Mol Psychiatry 2022）。这些发现为揭示记忆的神经环路机制提供了新证据，也为认知和/或情感障碍相关脑疾病的神经调控奠定了基础。Mol Psychiatry：李伟广/徐天乐/江帆等揭示恐惧消退形成新记忆的新机制
在最新的研究中，徐天乐教授带领团队利用多脑区在体电生理记录发现，恐惧消退训练特异地招募了LEC → vCA1间的low-γ振荡同步性。他们进一步运用c-Fos染色结合光纤记录探究恐惧消退过程中vCA1不同中间神经元的活性变化，发现vCA1 PV+神经元在消退后期活性显著上升，并介导了消退依赖的LEC → vCA1间的 low-γ振荡同步电生理活动。作者接着借助逆向跨单突触示踪、交叉遗传学（intersectional genetics）、电生理等技术，发现vCA1 PV+神经元接收大量来自LEC 2a层的直接突触输入，在LEC以Sim1+扇形细胞为主，后者与vCA1 PV+神经元形成兴奋性单突触。光和化学遗传学操作揭示，这条神经投射的激活和抑制可双向调控恐惧消退记忆，并同时伴随LEC-vCA1 low-γ振荡同步性的增强和减弱。因此，LEC扇形细胞与vCA1 PV+神经元之间的神经连接通过协调low-γ同步化，调控恐惧消退。
为了指导临床转化，研究人员建立了DBS小鼠模型，发现给予vCA1脑区以low-γ DBS可显著激活vCA1 PV+神经元，促进恐惧消退，且在DBS关闭一天后的消退提取阶段仍然显著。机制上发现，low-γ vCA1-DBS通过持续增强PV+神经元活性，增加LEC-vCA1间的前馈抑制，进而有效抑制vCA1的恐惧记忆印迹细胞，实现恐惧消退增效。研究人员还在小鼠上开发了靶向LEC的tACS技术，同样可提升恐惧消退。此外，研究人员应用LEC-tACS对表现出明显消退受损的PTSD小鼠模型进行干预，显示出长效促进消退和削弱恐惧的效果。因此，靶向LEC → vCA1环路的无创神经调控也可实现恐惧消退增效，为PTSD的临床治疗带来新希望（插图）。
插图：消退记忆的神经环路振荡特征及其靶向神经调控策略上海交通大学医学院林泽杰博士研究生和上海市第一人民医院麻醉科谷雪博士为该论文的共同第一作者。上海市精神卫生中心的袁逖飞教授、复旦大学脑科学转化研究院李伟广研究员和上海交通大学基础医学院徐天乐教授为该论文的共同通讯作者。该研究还得到了南方科技大学刘泉影教授、加拿大多伦多大学王路阳院士、美国德克萨斯大学休斯顿健康科学中心朱曦教授等的合作支持。
论文链接：https://doi.org/10.1172/JCI181095
