生长抑素受体（SSTRs）在生物学中发挥着重要作用，例如负调节激素释放和细胞增殖，使其成为治疗内分泌疾病，特别是神经内分泌肿瘤的理想靶点。尽管已有多种模仿内源性配体生长抑素的全激动剂，但由于缺乏对不同SSTR亚型配体识别和调控的分子理解，开发更有效和更安全的生长抑素治疗仍然受限。
2024年10月3日，上海交通大学孙舒扬，庄友文和中国科学院大学徐华强共同通讯在PNAS 在线发表题为“Selective ligand recognition and activation of somatostatin receptors SSTR1 and SSTR3”的研究论文。该研究报告了四种冷冻电子显微镜结构，展示了通过不同激动剂激活的Gi耦合SSTR1和SSTR3，包括FDA批准的全激动剂pasireotide以及选择性小分子激动剂L-797591和L-796778。
作者的结构揭示了pasireotide在SSTRs中的保守识别模式，这归因于与一个保守的延伸结合口袋的结合，这与SST14、奥曲肽和兰瑞肽不同。结合突变分析，作者的结构进一步揭示了SSTR1和SSTR3中配体结合口袋的动态特征，以适应不同的激动剂，关键的配体选择性决定因素分布在不同SSTR亚型的正位口袋中，以及受体激活的多样性和保守性的分子机制。作者的研究为合理设计亚型选择性的SSTR配体提供了框架，并可能促进针对SSTR的药物开发，改善治疗效果并减少副作用。
生长抑素（SST）是一种已知具有广泛抗分泌作用的激素肽，存在两种活性同种型，分别为SST14和SST28，这两种同种型在人体中广泛分布，尤其是在中枢神经系统（如大脑皮层、垂体和下丘脑）以及外周组织（如胰腺和消化道）中。SST负调节多种激素的分泌，包括生长激素、胰岛素、胰高血糖素、促肾上腺皮质激素和胆囊收缩素。SST的生物功能通过激活人类生长抑素受体（SSTRs）介导，这是一组由五个成员（SSTR1-SSTR5）组成的A类G蛋白偶联受体，它们通过与抑制性G蛋白（Gi）结合将信号传递到细胞内。这五种SSTR进一步根据序列同源性和药理特性分为两类：SRIF1（SSTR2、3、5）和SRIF2（SSTR1、4）。
每种SSTR亚型调节不同激素的分泌。例如，生长激素的分泌由SSTR2、SSTR3和SSTR5双重调节；胰岛素的分泌受到SSTR1、SSTR2和SSTR5的抑制，而胰高血糖素的分泌主要由SSTR2下调。广泛的激素调节效应使SSTR成为治疗异常激素过度分泌疾病（如肢端肥大症和库欣综合症）的理想靶点。然而，SST的超短半衰期（限制了其临床使用，促使开发长效SST类似物。目前已经开发出几种长效SST类似物，包括用于肢端肥大症的一代SST类似物奥曲肽和兰瑞肽，以及用于库欣综合症的二代SST类似物pasireotide。这些SST类似物保留了两个关键药效团残基（Trp-Lys），与SST相比显示出显著延长的半衰期和稳定性。奥曲肽和兰瑞肽对SSTR2具有高亲和力，对SSTR3和SSTR5的亲和力较低，而pasireotide对所有亚型（除SSTR4外）均具有高亲和力。然而，当前SST类似物的临床应用伴随有限的疗效和一些副作用，如高血糖、甲状腺功能减退和胆囊结石。这些副作用可能是由于SST类似物对不同SSTR亚型的选择性差，导致对非病理性激素分泌的抑制。
L-797591 在 SSTR1 中的结合口袋（图片源自PNAS ）针对SSTR的药物发现一直在寻求具有延长半衰期、口服生物利用度和对SSTR亚型高选择性的低分子激动剂。L-797591和L-796778是通过组合化学和高通量筛选鉴定出的两种小分子SSTR激动剂，分别显示出对SSTR1和SSTR3的选择性活性。尽管近期对SSTR2和SSTR4的配体结合及药理结构机制进行了广泛研究，但对于其他SSTR亚型如何被特定配体识别和选择性激活的了解仍然较少。
在本研究中，作者确定了活性SSTR1-Gi和SSTR3-Gi复合物与全激动剂pasireotide及其选择性小分子L-797591和L-796778的冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构。结合功能分析，这些结构揭示了pasireotide在SSTR1和SSTR3中的保守结合模式，并提供了关于SSTR亚型选择性配体识别和受体激活特征的关键见解。
