抑郁症影响全球数亿人口，给家庭和社会带来巨大的经济负担。更重要的是，部分患者对传统的药物或心理治疗无效。近年来的研究表明，肠道菌群紊乱可能在抑郁症发生和发展中发挥关键作用。
近期，同济大学生命科学与技术学院、同济大学附属养志康复医院（上海市阳光康复中心）陆建峰教授团队在Nature子刊 npj Biofilms and Microbiomes上发表了一项研究成果，题为 “Gut microbiota dysbiosis-mediated ceramides elevation contributes to corticosterone-induced depression by impairing mitochondrial function”。研究团队发现，慢性糖皮质激素给药的模型小鼠出现了抑郁行为并伴随严重的肠道菌群失衡，表现为双歧杆菌（Bifidobacterium pseudolongum）和乳杆菌（Lactobacillus reuteri）显著升高，以及神经酰胺（ceramides）代谢物异常积累。研究揭示，上述菌群失调导致的神经酰胺堆积通过“肠脑轴”影响大脑海马区的线粒体功能、减少神经发生并最终引发抑郁行为。更为重要的是，应用神经酰胺阻断剂myriocin可以有效缓解小鼠的抑郁表型，提示调整肠道菌群或降低神经酰胺水平可能为该类抑郁症提供新型治疗途径。此项研究为肠道菌群失调导致抑郁症发病提供了重要证据，并为抑郁症治疗提出了新的思路。
此项研究中，研究团队通过长期腹腔注射皮质酮（corticosterone, CORT）建立了抑郁模型小鼠，观察到小鼠出现抑郁行为，同时伴随肠道菌群失调以及大脑海马区的神经发生减少。为进一步确认菌群失调与抑郁行为的因果关系，研究团队将抑郁模型小鼠的肠道菌群移植至抗生素清除肠道菌群的小鼠，发现这些接受移植的小鼠也表现出类似的抑郁行为。
代谢组学分析进一步显示，这些小鼠的肠道中神经酰胺（ceramides）水平显著升高。已有临床研究表明，抑郁症患者的神经酰胺水平通常偏高，基于此发现，研究人员对神经酰胺的来源进行了深入分析。通过将微生物基因组片段与spt基因 （Serine palmitoyltransferase，丝氨酸棕榈酰转移酶，该酶是催化神经酰胺合成的关键酶）片段比对和注释，并结合肠道菌群的定植实验，最终证实神经酰胺并非由肠道菌群合成，而是因菌群失调（菌种Bifidobacterium pseudolongum和菌种Lactobacillus reuteri显著上调）影响宿主肠道细胞的代谢调控变化而生成的。
随后，研究人员通过使用myriocin（神经酰胺合成阻断剂），进一步证实了肠道菌群失调导致的神经酰胺积累是引发大脑海马区线粒体功能障碍、神经发生减少和抑郁行为的关键机制。这一发现揭示了肠道菌群失调及其诱发的代谢物异常积累在抑郁症发病中的重要作用，为糖皮质激素水平升高引起的一类抑郁症提供了潜在的治疗靶点。
该研究由同济大学附属养志康复医院（上海市阳光康复中心）、同济大学生命科学与技术学院陆建峰教授团队主导，论文的通讯作者为陆建峰教授，第一作者为汪冠豪博士和研究员曹立宁博士。研究获得了国家重点研发计划、国家自然科学基金、同济大学附属医院人才引进基金、临床研究计划、国家临床重点专科建设项目、上海市康复医学重中之重研究中心、上海市残联重点专项、上海市残联智能康复辅助器具与技术重点实验室和中央高校基本科研业务费等的支持。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41522-024-00582-w
