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保护与再生
神经干细胞从静止到再生的调节机制
武汉大学熊晓星团队喻嘉诚
近期，武汉大学熊晓星团队在《中国神经再生研究（英文版）》（Neural Regeneration Research）上发表了题为”Metabolic and proteostatic differences in quiescent and active neural stem cells”的综述。文章聚焦于神经干细胞静息和活化之间如何进行转换，主要在营养代谢和蛋白质稳态两方面进行阐述。在营养代谢角度上，我们在营养感知、氧气感知、葡萄糖的代谢、线粒体动力学和脂质代谢进行说明。在蛋白质稳态上，我们在自噬-溶酶体途径、蛋白酶体途径和伴侣蛋白进行说明。
研究表明，在哺乳动物如啮齿动物和灵长类动物成年后，大脑仍保留神经再生能力。然而，成人大脑的神经再生能力尚不清楚，一些研究表明成人神经发生的水平可以忽略不计。普遍认为，两个主要区域维持神经发生：侧脑室的脑室下区（SVZ）和齿状回的亚颗粒区 （SGZ）。成体神经干细胞（NSC）是在神经发生中起重要作用的神经发生祖细胞。因此，神经再生可能是治疗许多神经系统疾病的有希望的靶点。NSC的再生能力可以表征为两种状态：静止状态和活动状态。静态NSC（qNSCs）更稳定，保证NSC池的数量和质量。活性NSC（aNSCs）的特征是快速增殖和分化为神经元，从而可以整合到神经回路中。
在本综述中，我们总结了能量代谢和蛋白质稳态对从静止型NSCs向活化NSCs过渡的影响的研究。对于qNSC，重点是保持定量和定性稳定性，而对于aNSCs，重点是由于更具侵略性的代谢而快速增殖和分化。在能量代谢中，qNSCs维持FOXO的激活，导致细胞周期减慢，改善DNA检查和修复，并增加对氧化应激的抵抗力。相反，aNSCs将FOXO移出细胞核以加速细胞周期。此外，qNSCs使用糖酵解作为主要的代谢模式，导致氧磷产生的ROS减少。相比之下，aNSCs更喜欢OXPHOS作为促进快速增殖的能量来源。qNSCs中的线粒体通过质子泄漏抑制OXPHOS，并表现出细长的融合形态。相比之下，aNSC中的线粒体具有更高的OXPHOS活性，并显示出更小和更碎片化的形态。缺氧诱导的HIF-1表达增加导致NSC增殖增强，这似乎与qNSCs对缺氧糖酵解的偏好相矛盾。一种可能的解释是，qNSCs可能经历独立于环境压力的厌氧代谢。在脂质代谢方面，qNSCs更喜欢FAO的FA，而aNSCs更喜欢通过FA合酶合成脂质以满足增殖需求。在蛋白质稳态中，随着NSCs的分裂，保留蛋白质聚集体的NSCs逐渐被激活并分裂和分化为成熟的功能细胞，而另一个将保持静止和干性。此外，qNSCs 表现出更高的溶酶体活性，并且缺乏蛋白酶体迫使qNSCs退出静止状态。关于伴侣蛋白，NSCs在分化前使用耗能但更强大的TriC去除聚集体，在分化后使用非能量消耗的HspB5进行聚集体分离。虽然区别在于分化过程，虽然区别在于分化过程，但也说明NSC在保证自身稳态方面选择了更昂贵的策略。
文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2024年1期发表。
