医学
Medicine
2024年10月30日，中山大学附属第一医院张弩教授团队在Cell Press细胞出版社期刊Cell Reports Medicine发表题为“Lnc-H19 Derived Protein Shapes the Immunosuppressive Microenvironment of Glioblastoma”的研究性论文。该研究通过翻译组学联合免疫浸润分析，揭示了“非编码”RNA编码蛋白产物参与胶质母细胞瘤免疫抑制性微环境的形成和分子机制，提出了靶向“非编码”RNA编码的蛋白产物构建环状RNA肿瘤疫苗的免疫治疗方法。
胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）是中枢神经系统最常见同时也是最致命的原发性恶性肿瘤，GBM患者的中位生存期不超过两年。鉴于外科手术已接近现有技术水平的极限、放化疗方案的优化空间也十分有限，如何针对GBM治疗困境，研究开发新型靶向治疗、免疫治疗等治疗手段是当今脑科学领域的重难点。然而，现有的免疫治疗手段在GBM中大多无临床获益，有效肿瘤抗原的缺乏和低效的特异性抗肿瘤免疫反应是限制GBM免疫治疗应用的重要原因。近年来，针对现有免疫治疗的困境，研究者逐渐聚焦于肿瘤新抗原的探索。肿瘤新抗原在肿瘤细胞中特异表达，而在正常组织中不存在，是免疫治疗的理想靶点。新抗原疫苗可通过刺激新抗原特异性的T细胞反应产生有效的抗肿瘤应答。靶向新抗原的肿瘤疫苗已在部分实体肿瘤中取得临床获益的大背景下，寻找GBM肿瘤抗原和开发相应的肿瘤疫苗是GBM免疫治疗极富前景的领域。
针对这一问题，中山大学附属第一医院张弩教授团队系统研究了GBM免疫治疗抵抗的肿瘤免疫微环境机制，发现了肿瘤细胞中高表达的Lnc-H19编码来源的H19-IRP蛋白是潜在的免疫治疗靶点。H19-IRP可塑造免疫抑制性微环境，抵抗免疫检查点疗法等免疫治疗。靶向H19-IRP构建的环状RNA肿瘤疫苗可激活机体抗肿瘤应答。研究结果全文在Cell Reports Medicine发表。中山大学附属第一医院张弩教授、刘雪松教授、张茂雷副研究员为本文的共同通讯作者；陈俊驹博士、高宜欣博士、钟键博士、吴序嘉博士为共同第一作者。
在这项研究中，团队基于翻译组学和免疫浸润分析，揭示了H19-IRP介导了胶质母细胞瘤免疫抑制微环境的塑造，并由此导致的免疫治疗抵抗。结合H19-IRP在肿瘤细胞中特异性高表达和可作为抗原被递呈的特性，研究团队进一步构建了靶向H19-IRP的环状RNA肿瘤疫苗，并在证实了该肿瘤疫苗可引起机体抗肿瘤免疫应答。该研究从肿瘤微环境的角度阐述了GBM免疫治疗抵抗的机制，并提出了靶向H19-IRP的肿瘤疫苗治疗策略。
作者专访
Cell Press细胞出版社特别邀请本文通讯作者张弩教授进行了专访，请他为大家进一步解读。
CellPress：
近年来胶质母细胞瘤的研究现状如何？
张弩教授：
胶质母细胞瘤是中枢神经系统最常见同时也是最致命的原发性恶性肿瘤，患者的中位生存期不超过两年，胶质母细胞瘤的治疗和预后仍是现代医学面临的重大挑战。随着单细胞测序等技术手段的发展和对肿瘤微环境的关注，人们逐渐意识到，肿瘤微环境在肿瘤的发生发展和肿瘤免疫逃逸过程中发挥着重要的作用，显著的免疫抑制性肿瘤微环境是胶质母细胞瘤免疫治疗失败的重要原因之一。我们团队前期的研究揭示了肿瘤微环境组份，如NK细胞、肿瘤相关巨噬细胞在胶质母细胞瘤治疗中的重要作用，为开发胶质母细胞瘤免疫治疗新策略提供了重要科学依据。针对包括胶质母细胞瘤在内的实体肿瘤的免疫治疗研究正如火如荼的进行。虽然免疫治疗在部分肿瘤中取得了一定的临床获益，但在胶质母细胞瘤中免疫治疗的研究并无十足的进展。近年来，不断有新的研究报道了肿瘤疫苗在逆转肿瘤免疫抑制微环境的重要作用。肿瘤疫苗能激活肿瘤特异性免疫，是最重要的肿瘤免疫治疗策略之一。相信随着研究的进一步深入，胶质母细胞瘤的诊断和治疗将更加规范和个性化，患者的预后将进一步改善。
CellPress：
本项研究对指导胶质母细胞瘤治疗有哪些具体意义？
张弩教授：
胶质母细胞瘤的治疗靶点开发仍聚焦于传统编码基因来源的蛋白和传统免疫检查点，尚未能取得很好的进展。因此，积极寻找新的胶质母细胞瘤治疗靶点，尤其是胶质母细胞瘤中特异的靶向免疫抑制性肿瘤微环境的靶点将会是改变胶质母细胞瘤免疫治疗困境的重要突破口。传统的人类编码基因库含有2万余个基因，在此有限基础寻找更有效的胶质母细胞瘤肿瘤抗原势必很快遭遇瓶颈。而占据基因组95%以上的“非编码区”来源仍有广阔的探索空间。本项研究利用免疫浸润和翻译组学分析揭示了胶质母细胞瘤免疫治疗抵抗的微环境机制，发现了一个非编码RNA编码的潜在的免疫治疗靶点H19-IRP，并在临床前模型中进一步则证实靶向H19-IRP提高胶质母细胞瘤免疫治疗疗效。更重要的是，我们构建了靶向H19-IRP的环状RNA肿瘤疫苗，并证实该肿瘤疫苗能改善胶质母细胞瘤的免疫抑制肿瘤微环境，激活机体抗肿瘤免疫应答，这为胶质母细胞瘤免疫治疗策略提供了新选择。总之，我们的研究发现为胶质母细胞瘤微环境的成因提供了解释，并为改善临床上胶质母细胞瘤患者疗效和预后提供了新思路。
CellPress：
本项研究还有哪些亮点？
张弩教授：
Lnc-H19是最早被发现的长非编码RNA之一，长时间被认为不具有编码能力，我们的研究结果提出了Lnc-H19不仅可编码蛋白产物，而且该蛋白产物在塑造免疫微环境中发挥着重要作用。此外，本研究将非编码RNA编码能力研究和肿瘤微环境研究相结合，从“非编码”RNA中寻找肿瘤免疫治疗的新靶点，拓展了免疫治疗研究的思路。最后，本研究构建了靶向H19-IRP的环状RNA肿瘤疫苗，并证实了其抗肿瘤效应，这意味着该疫苗具有进一步临床转化应用的前景。
作者介绍
张弩
教授
张弩，中山大学附属第一医院副院长，教授、主任医师，获国自然“杰出青年科学基金”、国自然“优秀青年科学基金”、科技部重点研发计划青年首席、广东省特支计划领军等项目支持。长期致力于恶性胶质瘤致病机理与诊疗新技术研发，采用多组学数据挖掘和生物学功能阐释紧密结合的研究范式，深入挖掘肿瘤诊疗新靶点及其分子机制，推动肿瘤精准防治。以通讯作者在Cancer Cell、Nature Cell Biology、Cell Metabolism、Nature Cancer、Cell Research、Science Translational Medicine、Genome Biology、Nature Communications、Journal of National Cancer Institute、Neuro-Oncology等国际期刊发表高质量论文60余篇。累计他引逾5000次，最高单篇被引逾600次。入选“国之名医”青年新锐榜单、爱思唯尔2023中国高被引学者（临床医学），全球前2%顶尖科学家榜单（2023、2024）。获广东省科学技术奖自然科学奖一等奖、王忠诚神经外科青年医师奖、吴孟超青年医学奖、广州好医护之青年医学尖兵等荣誉称号。
相关论文信息
▌论文标题：
Lnc-H19 Derived Protein Shapes the Immunosuppressive Microenvironment of Glioblastoma
▌论文网址：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666379124005536
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101806
