星形胶质细胞通过多种机制参与神经传递和突触可塑性，包括调节细胞外离子浓度、释放神经递质和调节突触间隙的大小。记忆的形成和存储涉及神经元之间的突触连接变化，而星形胶质细胞在这些过程中起到关键的支持和调节作用。此外，星形胶质细胞表现出经验依赖的可塑性，但特定的星形胶质细胞群是否参与记忆回忆仍不清楚。
为了回答这个科学问题，2024年11月6日，美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院Benjamin Deneen在Nature杂志发表研究论文“Learning-associated astrocyte ensembles regulate memory recall”，提出与学习相关的星形胶质细胞集群调节记忆回忆。
在细胞水平上，被称为记忆痕迹（engrams）的神经元集合在学习事件中被激活，并控制记忆的回忆。作者展示了学习事件在海马星形胶质细胞的一个子集中诱导c-Fos表达，并随后调节了小鼠海马回路的功能。在分子水平上，与学习相关的星形胶质细胞（LAA）群表现出核因子I-A的表达升高。综合来看，作者的数据表明LAA集合是一种足以引发记忆回忆的可塑性形式，并表明星形胶质细胞是记忆痕迹的活跃组成部分。
1. 学习依赖的星形胶质细胞激活
嗅球中的星形胶质细胞在响应神经元活动时会经历转录和功能变化，以促进气味的处理。为了检验海马星形胶质细胞如何响应神经元活动，通过化学遗传学激活齿状回中的神经元。这种刺激在齿状回和CA1的星形胶质细胞子集中诱导了c-Fos的表达。还发现选择性激活齿状回中的兴奋性神经元也能在星形胶质细胞中诱导c-Fos的表达。局部兴奋性神经元的活动足以驱动星形胶质细胞中c-Fos的表达。接下来，作者使用情境恐惧条件模型来引发海马回路中的自然活动，并同样发现在CA1和齿状回中c-Fos表达的星形胶质细胞数量依赖于活动而增加，这一增加在学习能力事件发生后1.5小时达到峰值。这些发现表明，海马神经元活动激活了星形胶质细胞的一个子集。星形胶质细胞的激活对突触可塑性和学习依赖行为至关重要。相应地，Fos cKO小鼠在情境恐惧条件和新物体识别任务中也表现出受损的表现。综合这些发现，证明了在学习期间激活海马星形胶质细胞的一个子集对回路可塑性和记忆回忆至关重要。
2. 对学习相关星形胶质细胞群标记
作者的发现表明，只有一部分星形胶质细胞在响应海马神经元活动时表达c-Fos。作者利用Aldh1l1-CreER;Rosa-CAG-FSF-tdTomato小鼠系标记表达Fos的星形胶质细胞。将Fos–Flex–FLP AAV注入海马后连续三天用他莫昔芬处理，之后将这些小鼠进行情境恐惧条件或仅情境暴露。在所有情境暴露中以经验依赖的方式成功标记了星形胶质细胞。星形胶质细胞显示出复杂的细胞内钙信号，这些信号反映了与神经元的相互作用，并可以影响相关回路功能。使用双光子成像记录了急性切片中标记星形胶质细胞的自发钙活动，观察到来自恐惧条件小鼠的LAAs在胞体和主分支中的钙活动总体增加，Fos cKO星形胶质细胞中的钙活动略有减少。钙活动的升高是学习激活的星形胶质细胞群的核心特征，并可能反映了记忆巩固过程中神经元-星形胶质细胞相互作用的变化。
3. 重新激活学习相关星形胶质细胞群引发记忆回忆
作者的发现表明，学习相关星形胶质细胞群调节海马回路的可塑性和印迹神经元活动。继续检验了选择性地重新激活在恐惧条件期间被标记的LAAs是否能够引起小鼠在经历恐惧时表现出的适应性行为。使用Aldh1l1-CreER小鼠在新的环境（环境A）中进行恐惧条件时，标记星形胶质细胞群。在恐惧条件后3天或7天通过注射CNO重新激活LAAs，当小鼠被放置在不同的环境（环境B）时，僵直行为显著增加。此外，在恐惧条件后三周通过重新激活LAAs观察到类似的僵直行为诱导，这表明星形胶质细胞群介导的记忆回忆现象是持久的，而随机星形胶质细胞激活不会引起佳僵直。结果表明，选择性重新激活在恐惧学习期间之前被激活的海马星形胶质细胞群足以引发记忆回忆。
Summary
在学习过程中，特定的星形胶质细胞会形成功能性集合，这些集合在记忆形成和存储中起重要作用。这些星形胶质细胞集合不仅参与记忆的形成，还在记忆回忆过程中发挥关键作用，调节记忆的提取和再现。了解星形胶质细胞在记忆中的作用可能为治疗记忆障碍（如阿尔茨海默病）提供新的治疗策略。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-024-08170-w
参考文献
Williamson MR, Kwon W, Woo J, Ko Y, Maleki E, Yu K, Murali S, Sardar D, Deneen B. Learning-associated astrocyte ensembles regulate memory recall. Nature. 2024 Nov 6. doi: 10.1038/s41586-024-08170-w. Epub ahead of print. PMID: 39506118.
编译作者：六月（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
