近日，复旦大学附属华山医院神经内科王坚课题组与中国科学院生物与化学交叉研究中心刘聪课题组在Cell Discovery(2024 IF13.0)杂志在线发表题为“Cryo-EM structures reveal variant Tau amyloid fibrils between the rTg4510 mouse model and sporadic human tauopathies”的研究论文。
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文章概览
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本研究首次从科研常用的Tau蛋白病小鼠模型（rTg4510）中提取Tau病理淀粉样纤维，并通过冷冻电镜解析其原子结构。通过结构比对，发现模型小鼠中的Tau纤维与Tau蛋白病（如：阿尔兹海默病及进行性核上性麻痹等）患者脑内的病理性纤维结构存在明显的差异。
这项工作强调了对于临床病理高度异质性的神经退行性疾病，在分子原子层面上对病理蛋白聚集进行精准分子分型的重要性；也提示了需要谨慎审视运用Tau及Aβ等纤维聚集体构建的不同疾病小鼠模型进行神经退行性疾病病理机制研究及药物筛选的合理性与可靠性。
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选题背景
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Tau蛋白的错误折叠与聚集是阿尔茨海默病（AD）、额颞叶痴呆（FTLD）以及进行性核上性麻痹（PSP）等一系列神经退行性疾病的共同病理特征，统称为Tau蛋白病。研究表明来自不同类型Tau蛋白病患者大脑的Tau淀粉样纤维展现出不同的原子结构。这一发现提示Tau淀粉样纤维的结构与Tau蛋白病的异质性之间存在紧密关联，进一步深入研究Tau淀粉样纤维的结构对于理解不同Tau蛋白病的病理机制至关重要。
动物模型是研究疾病致病机制和开发新型药物的重要工具，目前已有多种过表达突变Tau蛋白的小鼠模型被成功构建，并广泛应用于AD、FTLD等疾病的机制研究与药物开发。但是当多种药物分子已在这些动物模型中取得了一定的疗效的前提下进入临床试验阶段后却屡屡失败，这引发了对现有动物模型能否准确模拟Tau蛋白病的广泛质疑。
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研究内容
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为了解决这一关键科学问题，研究者提取了rTg4510小鼠大脑中的Tau淀粉样纤维，并通过冷冻电镜技术解析了其原子结构。与来自患者大脑的Tau纤维结构进行对比后发现：尽管小鼠Tau纤维与患者脑源性Tau纤维具有相同的U型结构域，但并未完全复现任何已报道的患者Tau纤维结构。进一步分析表明，P301L突变可能在一定程度上导致了这种结构差异。上述研究结果提示rTg4510小鼠无法在原子和分子层面精确模拟散发型Tau蛋白病，这种致病纤维构象上的差异对于相关靶向药物以及正电子发射断层扫描（PET）成像示踪剂的开发会产生较大的影响，尤其是候选药物从动物模型向临床的转化成功率。在未来的工作中，研究人员需要对已有Tau蛋白病动物模型进行原子水平的鉴定和分型，并进一步开发能在分子和原子水平准确复现Tau蛋白病的小鼠模型。
图1. rTg4510小鼠 Tau 淀粉样纤维表征和cryo-EM结构.
rTg4510小鼠是目前最常用的Tau病理模型之一，其体内过表达携带家族性FTLD相关突变P301L的Tau蛋白.
研究意义及展望
本研究加深了对Tau蛋白病理机制的理解。通过解析来自rTg4510小鼠大脑的Tau纤维的原子结构与患者大脑来源的Tau纤维进行比对，揭示不同Tau蛋白病理类型之间的结构异质性。这一发现有助于进一步理解Tau蛋白在不同神经退行性疾病中的致病机制，尤其是在阿尔茨海默病（AD）、额颞叶痴呆（FTLD）等疾病中的角色。准确理解不同Tau纤维的结构差异，可能为我们揭示这些疾病如何在分子水平上展现异质性，并为日后探索疾病的早期诊断提供线索。通过对rTg4510小鼠模型中Tau纤维结构的详细分析，研究进一步揭示了目前动物模型与人类疾病在原子和分子层面的结构差异。这为我们反思现有动物模型的局限性和不足提供了重要依据，可能促使研究者在未来开发出更加贴近临床的动物模型，从而提高研究结果在临床转化过程中的可靠性。
我院王坚课题组博士生赵婉冰，中国科学院生物与化学交叉研究中心刘聪课题组研究生刘凯恩，和我院已毕业博士生范云为文章的共同第一作者，刘聪研究员和王坚教授为本文共同通讯作者。
作者简介
赵婉冰 复旦大学附属华山医院神经内科2022级博士生，主要研究方向为包括神经退行性疾病致病相关蛋白纤维聚集体结构生物学研究。以第一作者发表论文2篇，含 Cell Discovery, Life Medicine等。
范云 临床医学博士，复旦大学附属华山医院住培医师、助理研究员，主要研究方向为神经变性病致病相关蛋白结构生物学研究。近五年以第一作者（含共一）发表论文9篇，含Cell Research, Cell Discovery (2)等。获批博新计划人才支持项目，主持国自然青年基金1项。
王坚，临床医学博士，教授/主任医师，博士研究生导师。复旦大学附属华山医院神经内科主任。国际帕金森病及运动障碍协会(MDS) “Web Editorial Board”专家委员会专家委员，国家神经疾病医学中心（华山）功能神经疾病中心主任。课题组长期聚焦帕金森疾病临床及基础研究、慢病长程管理，共发表SCI论文145篇。2020年以来以（共）通讯/第一作者发表SCI研究成果46篇，包括Brain(2), JAMA Neurol, Cell Res, Cell Discov(2), Nat Commun, EBioMedicine, Mov Disord(6), Eur J Nucl Med Mol Imaging(2)等。
图文 | 赵婉冰、范云
编辑 | 谢晓迪
审核 | 华山医院神经内科宣传组
