慢性痛是临床上常见的慢性疾病，全球发病率高达33%，我国的慢性痛患者已超3亿，疾病负担严重。其反复发作、迁延难治的特性使患者备受折磨，“痛”不欲生。近年来，尽管慢性痛的机制研究取得了长足的进展，但临床治疗依然面临巨大挑战，传统的镇痛药常因镇痛效果不佳或严重的中枢毒副作用而使用受限。系列研究表明外周伤害性感受器是疼痛信息产生的“源泉”和“起搏点”，且位于血脑屏障之外，因此，揭示慢性痛信息敏化的外周机制有望从源头上消除疼痛信号的放大效应，为慢性痛治疗找到“源头堵截”、低毒高效的最佳措施。
2024年11月28日，空军军医大学基础医学院武胜昔教授和罗层教授团队在国际知名期刊Advanced Science上发表了题为“TRPC3/6 Channels Mediate Mechanical Pain Hypersensitivity via Enhancement of Nociceptor Excitability and of Spinal Synaptic Transmission”的研究论文。该研究团队揭示了介导慢性痛机械性痛超敏发生的一个关键分子靶点-TRPC3/6通道，阐明了其通过增强外周伤害性感受器兴奋性和脊髓背角突触传递效能发挥致痛作用的重要机制，为临床治疗慢性痛机械性痛超敏提供了重要的外周干预新靶点。
组织炎症或神经损伤的患者常常出现异常的机械性痛超敏（又称触诱发痛），严重危害患者的生命质量。经典型瞬时受体电位通道（TRPC）是一类钙通透的非选择性阳离子通道，可以被机械性刺激显著激活。TRPC通道分为7个亚型，其中TRPC3和TRPC6蛋白常作为异四聚体通道共组装，在感觉神经元中高度表达。然而，这些通道是否以及如何介导机械性痛超敏尚不清楚。该课题组研究发现，在小鼠和人类中，TRPC3和TRPC6蛋白在DRG和脊髓背角广泛表达，并且在组织炎症或神经损伤等病理状态下显著上调。全身双敲除TRPC3/6通道可显著抑制小鼠机械性痛超敏，机制研究发现其主要是通过抑制细胞内钙内流从而抑制伤害性感受器超兴奋以及脊髓突触传递可塑性增强来发挥镇痛作用。与全身敲除相比，特异性敲除伤害性感受器中的TRPC3/6通道产生了相似程度的镇痛作用，提示伤害性感受器的TRPC3/6通道在机械性痛超敏中发挥重要作用。
进一步机制研究显示，在外周炎症或损伤时，局部释放的炎症因子缓激肽通过作用于B1/B2受体，募集TRPC3/6通道激活和上调，从而引发钙离子大量内流，促进BDNF合成和释放增加，其又进一步通过TRPC3/6通道增强突触传递效能，最终诱致机械性痛超敏反应（图1）。在外周DRG中拮抗TRPC3/6通道可以显著缓解小鼠的机械性疼痛超敏反应和人的伤害感受器超兴奋状态。
据此，该研究揭示了TRPC3/6通道，尤其是伤害感受器中的TRPC3/6通道在慢性痛机械性痛超敏发生中的重要作用和功能意义，为研发针对TRPC3/6通道的外周新型镇痛药提供了重要的科学依据和理论指导。
研究工作由我校基础医学院神经生物学教研室独立完成，通讯作者为罗层教授、武胜昔教授、解柔刚副教授和李珍珍博士，课题组孙智川医师、韩文娟讲师、窦志伟硕士、卢娜医师、王旭硕士、王福东医师和马绥斌硕士为共同第一作者。该研究得到科技创新2030-脑科学与类脑研究重大项目、国家自然科学基金项目、陕西省科技创新团队项目、西京创新研究院联合基金项目等的支持。
Pharmacology & Therapeutics 特邀综述
2023年11月，空军军医大学基础医学院武胜昔教授和罗层教授团队受邀在国际知名综述期刊Pharmacology & Therapeutics上发表了题为“Presynaptic glutamate receptors in nociception”的特邀综述。该研究团队系统综述了突触前谷氨酸受体在疼痛信息传导路上的分布与表达，揭示了其在介导突触可塑性以及疼痛慢性化中的重要作用和机制。我校基础医学院神经生物学教研室罗层教授、武胜昔教授、解柔刚副教授为通讯作者，第一作者为解柔刚副教授。罗层教授和武胜昔教授团队长期从事慢性痛及其共病的神经机制与干预新策略研究，研究成果先后发表于Nat Commun, J Clin Invest, Brain, Adv Sci, PLoS Biol, Pain等国际权威期刊，并受邀在Trends Neurosci、Pharmacol Ther发表特邀综述。
